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冠心病的抗炎治疗：路在脚下

【摘要】近年研究发现，在积极使用降脂药物的情况下，与残余胆固醇风险相

比，由超敏c反应蛋白代表的残余炎症风险是复发性心血管事件更有力的测因

素。针对冠心病残余炎症风险的抗炎治疗路途坎坷，直至2017年，3项大规模

临床研究(CANTOS、COLCOT和LoDoCo2)方才相继获得阳性结果。2023年,秋

水仙碱成为第一个被美国食品和药品监督管理局批准用于冠心病抗炎治疗的药

物，表明在冠心病治疗领域，超越单纯降脂的抗炎时代已经到来。我们相信积极

降脂和抗炎的联合疗法将成为冠心病患者的标准治疗方案。

【关键词】冠心病；抗炎治疗；秋水仙碱；超敏C反应蛋白

胆固醇水平升高是冠心病发生发展的主要驱动因素［1］,降低低密度脂蛋

白胆固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-C)可以显著减少冠

心病患者的心血管事件。然而即使在LDL-C水平控制良好的人群中，动脉粥样

硬化血栓事件仍然频繁发生［2］。

近年研究发现，在积极使用降脂药物的情况下，与残余胆固醇风险相比，由

超敏C反应蛋白(hihsensitivityC-reactiveprotein,hsCRP)代表的残

余炎症风险是复发性心血管事件更有力的测因素［3］。然而，针对冠心病残

余炎症风险治疗的探索之路却布满荆棘。早期在冠心病患者中开展的多项抗炎治

疗(如磷脂酶A2抑制剂、p38抑制剂、COX-2抑制剂和肿瘤坏死因子-o［受体

拮抗剂等)随机对照临床试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)均以失败

告终［4］o直到2017年,3项大规模RCT(CANTOS、COLCOT和LoDoCo2)相继

取得阳性结果，表明通过抑制先天免疫的NOD样受体家族核甘酸结合寡聚化结构

域样受体3(NOD-likereceptorfamily,pyrindomaincontainin3,NLR

P3)/白细胞介素(interleukin,IL)-1B/IL-6途径控制残余炎症风险，可

以显著降低冠心病患者心血管事件发生率[5-8]o自此，在冠心病治疗领域，

超越单纯降脂的抗炎时代逐渐到来。

一、秋水仙碱：冠心病抗炎道路的先驱者

在针对NLRP3-IL-18-IL-6通路的抗炎治疗探索中，IL-6受体拮抗剂

导致患者LDL-C水平升高，使得其难以成为冠心病抗炎治疗的理想靶点[9]o

拮抗IL-6配体的RESCUE研究纳入264例合并中重度慢性肾脏病且具有残余炎

症风险的患者，应用泽韦奇单抗治疗12周，结果显示在不影响血浆胆固醇的情

况下，7.5、15和30m泽韦奇单抗分别使hsCRP水平降低77%、88%和92%,而

安慰剂组仅降低4%[10]o尽管如此，该药物对心血管事件影响的ZEUS研究(临

床试验注册号：NC尚未完成。在上游炎症因子IL-18方面，虽然C

ANTOS研究结果显示拮抗IL-1B的卡纳单抗可有效减少具有残余炎症风险冠心

病患者的心血管事件，但是由于种种原因也未在临床获批用于冠心病抗炎治疗

[6]o于是，研究者将目光聚集在NLRP3-IL-18-IL-6炎症通路最上游的

NLRP3炎症小体。

目前，临床上可获得具有NLRP3炎症小体抑制功能的药物包括秋水仙碱、曲

尼司特和冬凌草等[11]o本课题组的研究显示，经皮冠状动脉介入治疗(per

cutaneouscoronaryintervention,PCI)术后患者分别使用上述3种药物治疗

4周后，与对照组相比，只有秋水仙碱可以使hsCRP水平显著降低[12]。

秋水仙碱是一种生物碱，最初从百合科植物秋水仙中提取出来。在公元前1

500年的医学文献《古埃伯斯纸莎草》中，这种药物首次被引用为医疗药物[13]。

在20世纪，秋水仙碱被陆续证明可用于痛风、家族性地中海热和复发性心包炎

的治疗。秋水仙碱的抗炎作用主要来源于其对微管组装和功能的干扰，从而抑制

炎症小体活化、中性粒细胞功能和中性粒细胞-血小板聚集［12-14］o

2012年公布的LoDoCo研究是一项小样本开放标签的临床研究。该研究入组

532例稳定性冠心病患者，随机接受秋水仙碱0.5m/d或常规治疗，中位随访3

6个月［15］o研