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免疫出生缺陷的产前干预

【摘要】免疫出生缺陷(IEI)是一类主要由单基因突变导致的免疫细胞数量

和(或)功能异常的遗传性疾病，部分IEI发病极早，甚至在宫内即出现严重的

器官损害。IEI的产前干预对预防出生缺陷和提供更佳的治疗选择具有重要意义。

近年来，扩展性携带者筛查、游离儿DNA检测、基因测序等技术在遗传性疾病

的产前筛查及诊断中广泛被应用，宫内干细胞移柩、宫内基因治疗等或将为遗传

性疾病带去新的治疗希望，但目前针对IEI的产前干预研究有限。本文综述了I

EI的产前筛查、产前诊断及可能的宫内治疗相关的研究及临床进展，以期促进

临床对IEI产前干预的认知和恰当实践。

免疫出生缺陷(inbornerrorsofimmunity,IEI)既往称为原发性免疫

缺陷病(primaryimmunodeficiencydisease,PID),是一类主要由单基因突

变导致的疾病，遗传背景和临床表现均呈高度异质性，可表现为频繁或不寻常的

感染、自身免疫、自体炎症、淋巴增殖、过敏或恶性肿瘤风险增加等。2022年，

国际免疫学联合会(InternationalUnionofImmunologicalSocieties,IU

IS)共纳入48种IEI疾病[1],据估计，IEI在活产儿中的总发生率为1/10

000^1/2000[2]o

IEI发病早，如未能及时诊断并进行早期干预可导致多种不良结局，已有极

早发病的IEI报道，例如重症联合免疫缺陷病(severecombinedimmunodefic

iency,SCID)患儿如果没有尽早诊治，通常在出生后第1年内死亡[3]；X

连锁多内分泌腺病、肠病伴免疫失调综合征(immunedysregulation,polyen

docrinopathy,enteropathyX-linked,IPEX)[4]、家族性噬血细胞综合

征(familialhemophagocyticlymphohistiocytosis,FHL)[]及X连锁慢

性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease,CGD)[6]可致儿水肿，甚

至流产、死；自身免疫性淋巴组织增生综合征(autoiminunelymphoprolifer

ativesyndrome,ALPS)可引起儿肝脾肿大、心脏扩大和贫血等表现[7]；

CHUK基因突变可致儿多发性畸形[8]o

IEI的产前筛查、产前诊断及治疗不仅有助于识别高危妊娠，避免不必要的

终止妊娠，有利于儿发育和健康，还是控制IEI患病率、降低死亡率、提高患

儿生命质量及减少家庭和社会健康负担和经济负担的关键，建议促进医护人员和

患者家属以及管理部门对IEI产前干预的认知和恰当实践。

一、IEI的产前筛查

IEI产前筛查通过母亲血清标记物检测、超声影像学检查等方法筛查出有患

病风险的儿和母亲，对筛查出的高危人群应进一步完善相关的产前诊断。

1.扩展性携带者筛查：扩展性携带者筛查(expandedcarrierscreening,

ECS)是指通过在孕前或妊娠早期筛查识别表型正常的夫妇是否携带遗传病相关

的基因突变。二代测序(nextgenerationsequencing,NGS)和基因集(scr

eeningpanel)筛查可实现从单一病种向多病种、高危人群向普通人群的扩展性

筛查，即ECS[9]o

Xi等[10]在1462对选择辅助生殖技术的夫妇中开展了包含135种疾病的

ECS,筛查出超过46%的个体是至少1种疾病的携带者，另一方面，ECS结果也促

使高危夫妇进一步完善胚植入前遗传学检测(preimplantationgenetictes

ting,PGT)或侵入性产前诊断以避免出生缺陷。相比于妊娠后筛查，妊娠前E

CS可为妊娠决策及后续临床干预提供更多选择。

基于我国人群的ECS研究尚处于起步阶段，一些ECS研究中纳入了少数发病

率较高的IEI突变［10-11］,缺乏针对IEI的ECS研究设计。美国妇产科医师

协会等提出的ECS候选基因纳入标准［12］为ECS的研究设计提供了理论依据，

此外，近年来我国IEI人群的临床及基因组数据逐步积累，未来有望实现针对I

EI的ECS应用［13］o