门冬酰胺酶相关性胰腺炎研究进展 .pdf

门冬酰胺酶相关性胰腺炎研究进展

【提要】门冬酰胺酶类药物是治疗急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的一

线药物，其导致的药物性胰腺炎常使得化疗中断，复发率升高。本文就门冬酰胺

酶相关性胰腺炎的研究进展进行述。

【关键词】门冬酰胺酶；药物性胰腺炎；药物副作用

自20世纪60年代末以来，门冬酰胺酶一直是急性淋巴细胞白血病(acute

lymphoblasticleukemia,ALL)和非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkinslympho

ma,NHL)联合化疗方案的重要组成部分，其主要不良反应包括胰腺炎、过敏反

应、血栓形成、肝毒性和高脂血症。门冬酰胺酶相关性胰腺炎(asparaginase

-associatedpancreatitis,AAP)是指接受门冬酰胺酶治疗的患者发生的AP,

发生率为[1,死亡率为2%〜5%[2,是门冬酰胺酶治疗终止的最

常见原因。目前AAP的发病机制及病理生理学改变仍不明确，且尚未建立成熟的

动物模型。本文就门冬酰胺酶类药物的药代动力学、药效学特点及AAP的研究进

展进行述。

一、概述

门冬酰胺酶是一种对肿瘤细胞具有选择性抑制作用的药物。正常生理状态下,

细胞可以通过门冬酰胺合成酶自行合成门冬酰胺，肿瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶,

无法合成其生长必需的门冬酰胺，只能依赖宿主供给，而门冬酰胺酶能水解底物，

使肿瘤细胞无法获得足够的门冬酰胺，达到抑制肿瘤细胞生长的作用。目前临床

常用的门冬酰胺酶类药物有3种，2种来自大肠杆菌，分别是天然门冬酰胺酶和

聚乙二醇(polyethylene,PEG)门冬酰胺酶，1种来自欧文菌。3种药物的药

代动力学、药效学和免疫原性等均有差异［3-6］oPEG门冬酰胺酶是由活化聚

乙二醇与天然门冬酰胺酶通过特定化学反应结合而成，较天然门冬酰胺酶具有半

衰期长、免疫原性弱的特点。在调整给药间隔的情况下，门冬酰胺酶活性与剂量

相关。门冬酰胺酶是一种非人体来源蛋白质，在高达42%的用药患者中检测到了

抗体［7］。抗体反应不仅会导致过敏和其他免疫副作用，还会导致产物失活。

推测过敏反应与IgG4亚类抗体的产生有关。约1/3对天然大肠杆菌门冬酰胺酶

过敏的患者也对欧文门冬酰胺酶过敏［8］o

二、AAP相关的危险因素

AAP在儿童和成人均可发生［9］,多发生在几个剂量的门冬酰胺酶治疗之

后，但不是累积药物效力的作用［10］。其临床表现多以腹痛为首发症状，可伴

有呕吐，发热，腹胀，血清淀粉酶、脂肪酶超过正常上限值至少3倍，腹部B

超、CT检查可发现胰腺体积增大、回声不均、胰周脂肪间隙模糊、胰周积液等,

少数患者可迅速进展为SAP,危及生命。

目前文献报道的AAP危险因素包括年龄、门冬酰胺酶剂型、较高的ALL风险

分层、较高的单次门冬酰胺酶剂量［11］oKearney等［10］和Barry等［12］

发现，确诊时年龄＞10岁的儿童患AAP的风险较小年龄组患儿增加超过2倍。A1

varez和Zimmerman［2］研究发现，PEG门冬酰胺酶组的胰腺炎发生率较天然门

冬酰胺酶治疗组患者显著增加，推测可能与PEG门冬酰胺酶半衰期长有关。也有

文献报道在AAP患者中，第2次使用PEG门冬酰胺酶后容易再次出现AAP［13］。

Samarasinghe等［14］发现，标准危险组、低危险组、高危险组的ALL患者分

别采用累积剂量为4000、4000、12000IU的PEG门冬酰胺酶治疗，其AAP发病率

分别为0.59%、2.02%、3.03%o同样,Treepongkaruna等［15］发现,给予标准

危险组、低危险组、高危险组ALL患者累积剂量分别为53500、24000、56000IU

门冬酰胺酶治疗，对应的AAP发病率分别为7%、5%、22%O提示高危ALL分层组

的患者AAP发生率较高，可能与接受了较高的门冬酰胺酶累积剂量治疗有关。

Gibson等［16］总结了目前报道的与AAP相关的单核昔酸多态性和基因改

变，涉及ULK2、RGS6、CPA2、HOGALADAMTS17、MYBBPIA、SPECC1、ASNS、CFT

R,PRSS1/PRSS2,CTRC、GALNTL6、EPHB2共13个基因。笔者将这些基因利用D

avid基因富集数据库软件和STRING基因表达蛋白互作数据库软件进行分析，共