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(CAG)n重复序列对蛋白翻译影响的机制研究

摘要：蛋白质翻译是细胞进行一系列生命活动的蛋白质的重要过程。据报道，细胞内蛋白质翻译的缺陷可能与多种疾病相关联。亨廷顿舞蹈症（HD）是一种单基因常染色体显性遗传的神经退行性疾病，其主要由亨廷顿基因（HTT）突变引起：变异HTT基因的1号外显子（exon1）内（CAG）n重复数增加，导致其编码的突变亨廷顿蛋白（mutantHuntingtin,mHTT）中的多聚谷氨酰胺（polyQ）序列过度扩张，病理表现为病人纹状体等脑区的神经元退行死亡。但其退行的机制不明。本课题研究了亨廷顿病对蛋白质翻译可能的影响。我们发现在永生化纹状体神经前体细胞系中，亨廷顿突变细胞相对野生型细胞，全局蛋白翻译速度明显降低，翻译保真度有所降低。进一步的机制研究表明，此变化部分来源于翻译起始障碍，可能由真核起始因子eIF4E在疾病型细胞中表达降低所导致。更重要的是，补充表达eIF4E能够挽救亨廷顿病细胞在压力条件下的凋亡，?示蛋白质翻译异常可能参与疾病发生，并为亨廷

顿病治疗?供了新的切入点。

关键词：亨廷顿舞蹈症；蛋白质翻译；翻译起始；eIF4E；变异亨廷顿蛋白；polyQ

TheexpandedCAGrepeatsreduceglobalproteinsynthesisrates

Abstract:Proteintranslationisavitalprocessbywhichcellssynthesizeproteinsthatmaintainawiderangeofcriticalcellularactivities.Defectsinproteintranslationhasbeenreportedtobeassociatedwithvariousdiseases.Huntingtonsdisease(HD)isanautosomaldominantmonogenicneurodegenerativedisease,whichiscausedbythemutantHuntingtingene(HTT).ThemutantHTTgenecontainsanexpanded(CAG)nrepeattractinitsexon1,encodingthemutantHuntingtinprotein(mHTT),whichpossessesanexpandedpolyglutamine(polyQ)stretchandbecomestoxic,leadingtoneurodegenerationinspecificbrainregions,mainlythestriatum.Meanwhile,themechanismunderlyingtheneurodegenerationinHDremainsunclear.Inthisstudy,weinvestigatedthepotential

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defectsofproteintranslationinHDcells.IntheimmortalizedstriatalneuronalprecursorcellsSTHdh,wediscoveredthatglobalproteintranslationratewasdramaticallyreducedwhereasthetranslationfidelitywasmoderatelyreducedinHDcellscomparedtowild-typecontrols.Furthermechanisticexperimentsrevealedthatthetranslationdefectswereatleastpartlyduetothetranslationinitiationdeficiency,whichwaspossiblycausedbyalowerexpressionofeukaryoticinitiationfactoreIF4EinHDcells.Importantly,expressionofeIF4EinHDcellsrescuedtheirapoptosisin