多次重复给药的药物动力学专家讲座.pptx

第七节

屡次重复给药药品动力学;重点掌握概念：稳态、平均稳态血药浓度（坪血药浓度）、积累系数、达稳时间（达坪分数）、负荷剂量、波动百分数及波动度概念、实际利用中意义以及影响原因。

灵活掌握怎样经过调整给药剂量及给药时间间隔到达期望药品浓度。

熟悉单室模型静脉注射屡次给药后药时曲线及相关公式。

了解其它符合线性动力学特征药品屡次给药后药时曲线及公式。;临床上多数药品是屡次给药方能到达期望治疗浓度

可调整参数：给药剂量X0及给药间隔τ。

适用叠加原理：假定先给剂量不影响后给剂量药动学。药品按照一级动力学消除。

单次给药AUC等于稳态时某给药间隔内AUC。

符合非线性动力学药品不能够用叠加原理预测屡次给药后血药浓度。;图多剂量静脉注射血药浓度与时间关系稳态示意图;1、屡次（n次）静脉注射给药体内药量动态改变

首次静注后，体内最大药量为（X1）max，给药间隔τ体内最小药量为（X1）min。;则，依这类推，至第n次;经n次给药体内最大剂量、最小剂量＆血药浓度改变分别为：;2、稳态水平时最大血药浓度(Css)max和最小血药浓度(Css)min

稳态：伴随给药次数增加，血药浓度不停递增，直至到达稳态水平。此时，进入体内药量等于药品消除量，单次给药AUC等于稳态时某给药间隔内AUC。

;3、稳态时间“坪”血药浓度

它表示稳态时间隔τ期间“坪”血药浓度，定义为：;5、达稳时间（达坪分数）：

药品浓度到达稳态水平某一百分数所需要时间;6、负荷剂量

血药浓度到达稳态往往要经过较长时间，尤其是半衰期长药品，为了及早到达稳态水平，此时首剂要大于维持量若干倍，凡是首剂即到达稳态水平剂量称为负荷剂量其关系式：;绝大多数药品是采取口服路径屡次给药。它动力学性质惯用单室模型一级吸收和一级消除过程描述。其方程式按一次给药每一指数项乘以屡次剂量函数。;1、稳态和稳态“坪”血药浓度

上式中当n足够大，给出稳态水平公式：;2、稳态水平时最大血药浓度和最小血药浓度：

屡次给药时F值不变，就能够求出稳态时最大血药浓度药峰时间;3、积累系数

最大血药浓度不宜用于积累系数估算，但在后分布相;5、负荷剂量

;1、屡次（n次）静脉滴注给药体内药量动态改变

静脉滴注给药速率为k0，滴注时间为T，给药间隔为τ，则第一次给药后，最大血药浓度(C1)max和第二次滴注瞬间，最小血药浓度(C1)max表示式分别为：;多次重复给药的药物动力学专家讲座;依这类推，至第n次给药后：;ti为滴注停顿后算起时间，当ti＝τ－T时，血药浓度到达最小;2、稳态水平时最大血药浓度与最小血药浓度

伴随给药次数增加，血药浓度不停递增，直至到达稳态水平。此时最大和最小血药浓度保持恒定，药品在稳态水平时经时过程公式，可由n趋向无穷大时求得，即：;3、稳态时间“坪”血药浓度

到达稳态时一个周期间“坪”血药浓度，依据定义可证实：;5、药品浓度到达稳态水平某一百分数所需要时间

仍能够按照下式估算：;6、负荷剂量

为了使血药浓度及早到达稳态水平，也能够采取类似于静注或口服给药方法，即给予负荷剂量;四、屡次给药血药浓度波动程度;对于单室模型药品屡次静脉注射给药时，上述3种波动程度表示式分别为：;五、重复屡次给药动力学特征总结：

体内药量随给药次数增加而增加，有叠加现象。

积累速率随给药次数增加而递减。

当给药次数充分大时，血药浓度在某一水平上下波动，即到达稳态水平。

怎样影响：

半衰期、给药剂量、给药时间间隔决定稳态水平；

半衰期决定到达稳态水平所需时间；

对于治疗窗窄药品，能够经过增加给药频率（降低给药时间间隔）以及降低单次给药药量，来减小稳态时血药浓度波动。;多次重复给药的药物动力学专家讲座;§4双室模型，多剂量给药;3、到达稳态时血药浓度与时间关系：;二、负荷剂量：;若第二次剂量（维持量）于负荷量在体内完成份布后给予，因为α＞β，若τ较大时，即τ取值在分布后期，则指数项，故上式可简化为：;复习题;第八节非线性药品动力学;掌握非线性动力学定义及其特点。

重点掌握怎样判断是否含有非线性动力学特征。

熟悉产生非线性动力学原因。;药品动力学参数随剂量（或体内药品浓度）改变，如半衰期与剂量相关，这类药品消除过程叫非线性动力学过程，也叫剂量依赖动力学。

产生原因：

吸收过程

肠壁可饱和转运：核黄素、加巴喷丁、左旋多巴、巴氯芬、头孢布烯

肠代谢：水杨酰胺、普萘洛尔

胃肠道溶解度小而给药量大时：氯噻酮、灰黄霉素、达那唑

可饱和胃肠分解：青霉素G、奥美拉唑、沙奎那韦

;分布过程

可饱和血浆蛋白结合：保泰松、利多卡因、头孢曲松、二氯嗪、苯妥英、华法林、丙吡胺

细胞摄取：甲氧西林（兔）

组织结合：丙咪嗪（大鼠）

CSF转运：青霉素

出