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盐皮质激素受体激活的生物标志物的制作方法
专利名称:盐皮质激素受体激活的生物标志物的制作方法
技术领域:
本发明涉及患者中盐皮质激素受体(MR)激活的生物标志物。
背景技术:
盐皮质激素受体(MR)是包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受
体(AR)、孕激素受体(PR)和雌激素受体(ER)的经典类固醇激
素受体中的一个成员(Fimder,1997)。这些受体是调节从器
官发育和分化到情绪控制和应激反应的多种生理过程的激
素激活的转录因子(Beato等,1995)。针对MR的生理激素
是醛固酮,其是由肾上腺分泌的类固醇激素。MR已在血管、
脑和心脏的非上皮位点上被定位(BonvaletJP等,
1995;LombesM等,1992JanakaJ.等,1997)。在过去10
年中,有许多研究表明盐皮质激素的非上皮作用造成血管和
心肌的纤维化和营养效应(BrillaCG.等,1992,UllianME.
等,1992;YoungΜ.等,1994)。另外,已经在包括人内皮
细胞和血管平滑肌细胞(VSMC)(HatakeyamaH.等,1994)以
及动物试验中的心肌细胞(SilvestreJS.等,1988)中发现了
MR。一些研究(BrillaCG等,1992;YoungM.等,1994)通
过刺激心肌细胞中的胶原形成将盐皮质激素与心肌纤维化
联系起来。FarquharsonCA.等人Q000)间接地证明了醛固酮
可能在慢性心力衰竭的内皮功能障碍发挥作用。因此MR是
重要的药物靶点,特别是对于高血压和心力衰竭的治疗。例
如,醛固酮拮抗剂螺内酯(也称为ALDACTONE,PFIZER)与盐
皮质激素受体结合并阻断醛固酮的结合。这一类固醇化合物
普遍用于治疗充血性心力衰竭。实际上,螺内酯已经显示出
药理学作用和良好的耐受性,从而降低总体死亡风险、进行
性心力衰竭导致的死亡和心源性猝死以及心脏原因导致住
院的风险。在随机螺内酯评价研究(RandomizedAldactone
EvaluationStudy,RALES)中对螺内酯施用于严重心力衰竭
患者进行了评估。RALES是随机、双盲、安慰剂对照的实验,
其招募的参与者患有严重的心力衰竭且左心室射血分数不
高于35%,和正在接受标准治疗(其通常包括血管紧张素转化
酶抑制剂、袢利尿剂,且有些情况下包括地高辛)。以螺内
酯治疗的RALES受试者相对于以安慰剂治疗的受试者在死亡
率和住院发生率方面具有统计学显著的降低(PittB.等,
1999)。相似地,依普利酮(印lerenone)代表了结合在盐皮
质激素受体上的另一种醛固酮阻断剂。相对于重组人糖皮质
激素受体、孕激素受体和雄激素受体,伊普利酮优先与重组
人盐皮质激素受体结合,因此其作用是选择性的。与施用伊
普利酮有关的治疗效益已经在多个临床试验中得到了证明。
在一个包括6600名受试者的这类研究[theEplerenone
Post-AcuteMyocardialInfarctionHeartFailure
EfficacyandSurvivalStudy(EPHESUS)]中,发现伊普利酮
显著降低由心血管原因导致死亡的风险和心血管事件导致
住院的风险(PittB.等,2003)。也观察到心源性猝死率的降
低。但是,醛固酮不是已知激活MR的唯一的内源性激素。
例如内源性糖皮质激素也可激活MR。实际上,糖皮质激素已
证明在心肌纤维化发展的早期阶段产生氧化应激和血管炎
症。因此即使在不存在醛留酮过多症时也可能在心血管系统
中发生MR激活的不利效应(FunderJW,2006),且醛固酮的
血浆水平不提供心血管系统中MR激活的指示。而且,在心
力衰竭、心肌梗塞或与高血压有关的终末器官(end-organ)
损伤中,在心脏和血管中MR表达增加(NagataK等,
2006;TakedaΜ.等,2007)。因此,本领域中仍需要开发用
于评价心血管系统中MR激活的精确的和特异性的方法。另
外,给予患者MR拮抗剂可能会伴有严重的不良反应,例如
高血钾症。实际上,RALES研究公布后已经有一些严重的高
血钾症的报告。在一个这样的报告中描述了不少于25名患
者出现了需要进行急救的螺内酯相关的高血钾症
(SchepkensH.等,2001)。这25名患者中有4名需要心血管
复苏治疗,2
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