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盐皮质激素受体激活的生物标志物的制作方法

专利名称：盐皮质激素受体激活的生物标志物的制作方法

技术领域：

本发明涉及患者中盐皮质激素受体(MR)激活的生物标志物。

背景技术：

盐皮质激素受体(MR)是包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受

体(AR)、孕激素受体(PR)和雌激素受体(ER)的经典类固醇激

素受体中的一个成员(Fimder，1997)。这些受体是调节从器

官发育和分化到情绪控制和应激反应的多种生理过程的激

素激活的转录因子(Beato等，1995)。针对MR的生理激素

是醛固酮，其是由肾上腺分泌的类固醇激素。MR已在血管、

脑和心脏的非上皮位点上被定位(BonvaletJP等，

1995;LombesM等，1992JanakaJ.等，1997)。在过去10

年中，有许多研究表明盐皮质激素的非上皮作用造成血管和

心肌的纤维化和营养效应(BrillaCG.等，1992，UllianME.

等，1992;YoungΜ.等，1994)。另外，已经在包括人内皮

细胞和血管平滑肌细胞(VSMC)(HatakeyamaH.等，1994)以

及动物试验中的心肌细胞(SilvestreJS.等，1988)中发现了

MR。一些研究(BrillaCG等，1992；YoungM.等，1994)通

过刺激心肌细胞中的胶原形成将盐皮质激素与心肌纤维化

联系起来。FarquharsonCA.等人Q000)间接地证明了醛固酮

可能在慢性心力衰竭的内皮功能障碍发挥作用。因此MR是

重要的药物靶点，特别是对于高血压和心力衰竭的治疗。例

如，醛固酮拮抗剂螺内酯(也称为ALDACTONE，PFIZER)与盐

皮质激素受体结合并阻断醛固酮的结合。这一类固醇化合物

普遍用于治疗充血性心力衰竭。实际上，螺内酯已经显示出

药理学作用和良好的耐受性，从而降低总体死亡风险、进行

性心力衰竭导致的死亡和心源性猝死以及心脏原因导致住

院的风险。在随机螺内酯评价研究(RandomizedAldactone

EvaluationStudy,RALES)中对螺内酯施用于严重心力衰竭

患者进行了评估。RALES是随机、双盲、安慰剂对照的实验，

其招募的参与者患有严重的心力衰竭且左心室射血分数不

高于35%，和正在接受标准治疗(其通常包括血管紧张素转化

酶抑制剂、袢利尿剂，且有些情况下包括地高辛)。以螺内

酯治疗的RALES受试者相对于以安慰剂治疗的受试者在死亡

率和住院发生率方面具有统计学显著的降低(PittB.等，

1999)。相似地，依普利酮(印lerenone)代表了结合在盐皮

质激素受体上的另一种醛固酮阻断剂。相对于重组人糖皮质

激素受体、孕激素受体和雄激素受体，伊普利酮优先与重组

人盐皮质激素受体结合，因此其作用是选择性的。与施用伊

普利酮有关的治疗效益已经在多个临床试验中得到了证明。

在一个包括6600名受试者的这类研究[theEplerenone

Post-AcuteMyocardialInfarctionHeartFailure

EfficacyandSurvivalStudy(EPHESUS)]中，发现伊普利酮

显著降低由心血管原因导致死亡的风险和心血管事件导致

住院的风险(PittB.等，2003)。也观察到心源性猝死率的降

低。但是，醛固酮不是已知激活MR的唯一的内源性激素。

例如内源性糖皮质激素也可激活MR。实际上，糖皮质激素已

证明在心肌纤维化发展的早期阶段产生氧化应激和血管炎

症。因此即使在不存在醛留酮过多症时也可能在心血管系统

中发生MR激活的不利效应(FunderJW，2006)，且醛固酮的

血浆水平不提供心血管系统中MR激活的指示。而且，在心

力衰竭、心肌梗塞或与高血压有关的终末器官(end-organ)

损伤中，在心脏和血管中MR表达增加(NagataK等，

2006;TakedaΜ.等，2007)。因此，本领域中仍需要开发用

于评价心血管系统中MR激活的精确的和特异性的方法。另

外，给予患者MR拮抗剂可能会伴有严重的不良反应，例如

高血钾症。实际上，RALES研究公布后已经有一些严重的高

血钾症的报告。在一个这样的报告中描述了不少于25名患

者出现了需要进行急救的螺内酯相关的高血钾症

(SchepkensH.等，2001)。这25名患者中有4名需要心血管

复苏治疗，2