银屑病治疗的研究新进展.pptVIP

一、免疫学治疗银屑病具有明显的免疫学异常，包括免疫细胞活化，异常免疫表型表达、细胞因子释放和免疫球蛋白异常。针对这些免疫学异常，利用特异性抗体进行中和、封闭或免疫调节已成为一条有希望的治疗策略。㈠银屑病的抗体治疗根据银屑病免疫学异常的不同环节，可以采用针对不同分子或结构作为靶抗原的抗体进行治疗。目前开发批准上市的或正在研制处于I~III期临床试验阶段的单克隆抗体，在银屑病的治疗中显出了良好的临床疗效并蕴藏这巨大的市场效应。1、抗CD4抗体：CD4分子主要分布T细胞表面，通过与MHCII类抗原相互作用参与T细胞的活化和抗原提呈功能，在银屑病早期皮损中主要有CD4+T细胞浸润。用人源化的抗CD4单克隆抗体治疗对其他药物抵抗的斑块型银屑病获得满意的效果，治疗4周后患者的PASI平分平均下降46%，未见明显副作用。2、抗CD25抗体：CD25抗体通过封闭CD25分子，阻断白介素-2的作用而抑制T细胞活性，CD25于银屑病发展和持续有相关性。Krueger等使用一种人源化抗CD25的嵌合单克隆抗体daclizumab对19例银屑病患者进行治疗16周，输住首次剂量2mg/kg，以后第2、4、8、和12周剂量为1mg/kg，第8周PASI评分平均下降30%，抗体注射后1小时外周T细胞表面的CD25即被封闭，第16周表达下降44.8%。3、抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抗体：目前已经上市的抗TNF抗体有2个，即抗TNF-αIgG单克隆抗体的嵌合体（infliximab，IFB）和包括2个重组P75TNF受体的细胞外部分和IgG1的Fc段的融合蛋白（Etanercept,ENT），已广泛用于炎症性肠病和类风湿关节炎。33例中-重度银屑病患者随机分为各11例的安慰剂组，IFB5mg/kg组和IFB10mg/kg组，于0、2和6周静脉给药，第10周进行医生综合评价：IFB两组的有效中位时间是4周，无严重副作用，对中-重度银屑病患者有较高疗效且显效时间较短。另一项对ENT的研究发现，其在治疗银屑病皮损的同时可有效改善银屑病关节炎的症状，且无明显副作用。4、抗CD11抗体CD11是组成组成淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的α亚单位，是参与T细胞活化的重要的T细胞表面分子，具有使T细胞游走进入皮肤的功能。Efalizumab(hu1124)是CD11的单克隆抗体。Papp等用hu1124进行了一项双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验，共１４５例银屑病患者（PASI值12，皮损面积≥10％）。分低剂量组０.1mg/kg（n=22）、高剂量组0.3mg/kg（n=75）和安慰剂组（n=48），每周静脉给药一次，共８周。第５６天进行医生综合评价：高剂量组和安慰剂组改善50%以上的患者分别达48%和15%，低剂量组和安慰剂组疗效差异无显著性。治疗期间有轻度流感样症状，白细胞和淋巴细胞计数短暂升高，循环淋巴计数未见下降。５、Alefacept：活的记忆T细胞表达CD2，可占银屑病皮损T细胞总数的75%以上，是银屑病发病机理的重要环节。Alefacept是人淋巴细胞功能相关抗原-３（LFA-3）和IｇG1的融合蛋白，结合于激活的T细胞表面的CD2，阻断抗原呈递信号，选择性的诱导记忆效应T细胞的调亡。Krueger等通过对参加II、III期临床试验的1300个银.屑病患者的分析，发现随访12周肌肉或静脉注射alefacept,的患者中，大约1/3患者PASI值下降≥75%，将近2/3患者PASI值下降≥50%，而且在一个单独疗程中或后PASI值下降≥75%的患者还可以保持PASI值下降≥50%大于7个月的时间。接受两个疗程的患者中PASI值下降≥75%和≥50%的分别可达到40%和71%，并且有效性持续更长。该药副作用较少，有轻度流感症状。6、抗白介素-8（IL-8）抗体：银屑病的发病机制中IL-8既能趋化中性粒细胞和T细胞向表皮游走移行，又具有刺激角质形成细胞活化增殖的作用。Abgenix公司开发的抗IL-8抗体ABX-IL8是一完全人源化单克隆抗体，已用于银屑病的II期临床试验。７、抗白介素-6受体（IL-6R）抗体:IL-6R是一种膜表面分子，与IL-6结合可以刺激包括角质形成细胞在内的多种细胞增殖，同时还参与炎症反应的介导。人源化的抗IL-6R单克隆抗体已经研制成功，在银屑病的治疗中初步显示出了良好的应用前景。8、CTLA4免疫球蛋白(CTLA4Ig)CTLA4Ig是抗B7的嵌合抗体，通过阻断B7和CD28的结合下调Th1T细胞反应。许多研究显示CTLA4Ig在控制银屑病中有效。一项为期26周的研究，43例接受4次静脉给药，CTLA4Ig(BMS-188667)，46%d患者达到50%或以上