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肿瘤免疫治疗中细胞因子应用

近年来，肿瘤免疫治疗取得了巨大的进步，极大地改善了患者的预后状态并提高了患者的生

存率。目前，癌症免疫治疗主要集中在T细胞表面受体TCR以及共刺激分子（如：CD28）

等。针对于第三信使细胞因子的癌症治疗应用还处于研究阶段，且还没有大量的应用到临床

试验中。但其实，早在1986年，美国食品和药物管理局（FDA）就批准了重组IFN-α用于

治疗毛细胞白血病。

细胞因子是由多种免疫细胞或非免疫细胞（如：内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等）合成

和分泌的一类具有多种生物功能小分子蛋白，其分子量通常小于30kDa。细胞因子在体内可

通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式介导细胞间相互作用，从而调节细胞的增殖、分化、生

存以及免疫应答等。基于功能不同，细胞因子又可分为白细胞介素（interleukin/ILs）、干扰

素（interferons/IFNs）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactors/TNFs）、集落刺激因子

（colony-stimulatingfactors/CSFs）以及趋化因子（chemokines）。

细胞因子药物

细胞因子在免疫应答中具有十分重要的作用。基于一些临床前和临床研究，多种细胞因子已

被视为抗癌候选药物。迄今为止，已批准了两种重组细胞因子用于癌症免疫治疗，分别

FDA

为甘乐能（干扰素α）和普留净（阿地白介素）（表）。甘乐能可用于治疗毛细胞白

-2b1

血病、恶性黑色素瘤、滤泡性淋巴瘤和艾滋病相关的卡波西肉瘤，而普留净则具有治疗

[1]

转移性肾细胞癌和转移性黑色素瘤的功效。

(RCC)[2]

表1FDA批准的细胞因子药物

细胞因子通用名商品名批准日期适应症

干扰素毛细胞白血病、恶性黑色素瘤、滤泡

干扰素-α甘乐能1986.6.4

α-2b性淋巴瘤、艾滋病相关的卡波西肉瘤

IL-2阿地白介素普留净1992.5.5转移性肾细胞癌，转移性黑色素瘤

此外，其他细胞因子类药物也在开发中，包括临床试验中研究最广泛的集落刺激因子（G-CSF、

GM-CSF）、血管内皮生长因子（VEGF）、IL-2和IFN-γ等（图1）[3]。对于重组细胞因子及

其受体来讲，高纯度以及高活性对于其功能研究实验是十分必要的，比如细胞毒性检测、因

子药物筛选阳性对照等。义翘神州已开发出一系列高纯度、高活性、多种标签的重组细胞因

子及受体蛋白产品，涵盖了几乎所有细胞因子家族。（图2）。

图1细胞因子的临床研究现状。截至2021年1月在美国临床试验资料库

（ClinicalT）注册使用基于细胞因子的药物治疗所有癌症类型（A）或每种癌症类

型(B)的临床试验数量。（来源：doi:10.2147/DDDT.S308578）

图2高质量重组TNF-α及其受体TNFR-1（hFc标签）和TNFR-2（His标签）产品。

细胞因子应用局限性

尽管一些细胞因子已被批准作为单一疗法用于癌症治疗，但仍具有一定的局限性，比如细胞

因子的多效性和较短的血清半衰期。细胞因子的多效性是指一种细胞因子能够作用于多种靶

细胞，从而产生不同甚至相反的生物学效应。此外，细胞因子在体内的半衰期较短，需要大

剂量给药才能达到治疗效果。这些局限性导致抗肿瘤活性的降低并产生了严重的副作用。

例如，高剂量的IFN-α会导致严重的流感样综合征，表现为发烧、疲劳、头痛、胃肠道症

状和肌痛，常见的副作用还包括血小板、白细胞和中性粒细胞的减少，甚至严重的神经

[4]

精神障碍；此外，高剂量的给药会引起血管通透性过度，进而可能导致血管渗漏综合征，

IL-2

甚至致人死亡。