遗传毒理学损伤与修复.ppt

****************2.1直接（回复）修复（directrepair）生物体内存在多种DNA损伤以后而并不需要切除碱基或核苷酸的机制，这种修复方式称为DNA的直接修复。直接修复即简单地把损伤的碱基回复到原来状态的修复，可分为以下几种：1.O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶直接修复通过从O6-甲基鸟嘌呤上把甲基直接转移到酶的半胱氨酸残基上来直接回复DNA的损伤。酶第31页,共55页，星期六，2024年，5月DNA甲基转移酶O6-甲基转移酶使O6-甲基化鸟嘌呤恢复成鸟嘌呤第32页,共55页，星期六，2024年，5月2.光解酶复活（photoreactivation）——光裂合酶（photolyase）酶学光复活过程是修复UV导致的环丁烷嘧啶二聚体的直接机制，这种修复具有高度的专一性。3.单链断裂修复DNA单链断裂是损伤的一种常见形式，可以通过DNA连接酶的重接而修复。第33页,共55页，星期六，2024年，5月光复活作用环丁烷嘧啶二聚体LightUV引起的光损伤嘧啶二聚体能被光裂合酶修复，该酶能在暗处和嘧啶二聚体结合，形成酶和DNA复合体，在光照条件下，复合体分解，使嘧啶二聚体分解为原先正常的碱基。第34页,共55页，星期六，2024年，5月2.2错配修复（Mismatchrepair)大肠杆菌中的DNA腺嘌呤甲基化（DAM）修复途径原核细胞内存在Dam甲基化酶，能使位于5’GATC序列中腺苷酸甲基化。复制后DNA在短期内（数分钟）为半甲基化的GATC序列，一旦发现错配碱基，即将未甲基化链切除一段包含错误碱基的序列，并以甲基化的链为模板进行修复。第35页,共55页，星期六，2024年，5月参与错配修复的酶与蛋白质Dam甲基化酶；MutH、MutL、MutS多肽；解螺旋酶Ⅱ；DNA聚合酶Ⅲ；外切酶Ⅰ、Ⅹ、Ⅶ；RecJ核酸酶DNA连接酶；SSB第36页,共55页，星期六，2024年，5月DNA甲基化酶第37页,共55页，星期六，2024年，5月第38页,共55页，星期六，2024年，5月2.3切除修复（暗复活）1.碱基切除修复（baseexciserepair，BER）BER可以去除因脱氨基或碱基丢失，无氧射线辐射或内源性物质引起的环氮类的甲基化等因素产生的DNA损伤。BER是维持DNA稳定的重要修复方式。第39页,共55页，星期六，2024年，5月AP核酸内切酶修复途径单个嘌呤或嘧啶脱去后的位点成为AP位点。细胞中自发产生AP位点的频率很高。由一种专门在AP位点上切割的酶切断DNA上的磷酸二酯键，然后再启动由DNA外切酶、DNA聚合酶Ⅰ和连接酶参与的切除修复过程。第40页,共55页，星期六，2024年，5月第41页,共55页，星期六，2024年，5月糖基化酶是损伤特异性的，细胞中有多种具有不同特异性的DNA糖基化酶糖基化酶通过水解糖苷键去除受损碱基切除后在DNA上形成AP位点，再经过AP核酸内切酶途径修复。DNA糖基化酶（glycosylate）修复途径第42页,共55页，星期六，2024年，5月第43页,共55页，星期六，2024年，5月2、核苷酸切除修复(nucleotide-excisionrepair，NER)当DNA链上相应位置的核苷酸发生损伤，导致双链之间无法形成氢键，在一系列酶的作用下，将DNA分子中受损伤部分切除掉，并以完整的那一条链为模板，合成出切去的部分，然后使DNA恢复正常结构的过程。NER可以修复UV照射形成的嘧啶二聚体，还能消除体内产生的各种嘌呤和嘧啶加合物。NER的关键特征是对损伤的DNA链的两端进行切割。NER在已研究过的真核生物中都很相似，说明其在进化过程中高度保守。第44页,共55页，星期六，2024年，5月第45页,共55页，星期六，2024年，5月第46页,共55页，星期六，2024年，5月在人类中这是一种重要的修复途径。着色性干皮症是由于缺乏切除修复酶造成的遗传性缺陷，正常人的皮肤细胞和该缺陷者的皮肤细胞在培养时对UV的敏感性有很大差异，具有该缺陷的人在30岁之前就易死于皮肤癌。第47页,共55页，星期六，2024年，5月2.4SOS反应诱导的修复（易错修复）

SOSresponseDNArepairSOS反应：细胞DNA受到损伤或复制系统受到抑制的紧急情况下，为求得生存而出现的应急效应。SOS反应诱导的修复系统包括避免差错的修复能力增强诱导产生无校正功能的DNA聚合酶抑制细胞分