新型口服SERD药物来了，80%的乳腺癌患者可能从中受益！.pdfVIP

新型口服SERD药物来了，80%的乳腺癌患者可能从中受益！

近年来由于周围环境、饮食及生活习惯变化以及工作及学习压力增加等因素的共同作

用,乳腺癌发病率呈明显上升趋势，其中，雌激素受体阳性(ER+)患者的比例大大增

加。

2020年，美国癌症协会[1]统计的最新数据中表明：美国每年诊断出超过250,000例

乳腺癌，其中，近80%是雌激素受体阳性(ER+)。

在雌激素受体阳性的乳腺癌中，暴露于内源性雌激素（包括雌酮、雌二醇和雌三

醇）会导致ER的二聚化并促进雌激素调节的基因转录。内分泌治疗通过在受体水

平阻断雌激素的作用或抑制雌激素的产生来发挥作用。

迄今为止，科学家们已经开发了几类内分泌治疗，包括药物治疗和靶向治疗等，其

中药物治疗主要为以下几类：

芳香酶抑制剂AI

通过雌激素剥夺导致肿瘤生长减少，但副作用明显，会引起骨质疏松症、关节疼痛和潮热

等。

选择性雌激素受体调节剂SERM

代表药物是他莫昔芬。通过与ER结合引发受体构象变化并阻止肿瘤生长。然而，其雌激

素样性质可能会导致血栓栓塞事件和子宫内膜增殖增加。

选择性雌激素受体降解剂SERDS

代表药物是氟维司群，具有独特的作用方法，因为它是一种高度特异性的药物，可抑制乳

腺内的雌激素受体并通过抑制和降解下调ER。这类药物与AI和SERM相比，其副作用更

小[2]。

近年来，科学家们在选择性雌激素受体降解剂（SERD）类型药物中不断取得突

破，临床应用也较为广泛。

图1内分泌疗法的作用机制

在这五种机制的临床应用中，不得不提的就是一类称为“选择性雌激素受体降解剂

(SERD)”的口服药。

什么是SERD？

SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素

受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，

抑制癌细胞的生长。

与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为

全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性[3]。

SERD药有哪些？

下一代口服SERD研发如火如荼，赛诺菲、罗氏等进入最终临床试验。

起初，因为耐药性及产生突变体的原因，大多数对内分泌治疗有反应的ER+转移性乳

腺癌十分难治。但具有改进功效的内分泌治疗可能会克服由激活的体细胞突变体和其他

机制产生的耐药性。

在临床前研究中，高浓度的氟维司群（FULV，一种选择性雌激素受体降解剂(SERD)

和完全抗雌激素）是唯一将Y537S和D538GERα突变体转录活性降低至基础水平的分

子，主要通过诱导ER蛋白降解或阻断ER转录活性起作用。

氟维司群在其开发过程中经历了三个关键里程碑[4]：

1

初步批准250mg剂量的氟维司群用于二线内分泌治疗

两项联合分析研究比较氟维司群和阿那曲唑治疗既往接受过内分泌治疗的雌激素受

体阳性乳腺癌患者的结果，初步批准了250mg剂量的氟维司群用于二线内分泌治

疗。

2

确定临床有效剂量

早期临床试验证明了氟维司群在实验室和临床环境中的有效性后，同意增

加500mg剂量的许可，在一项新辅助研究NEWEST表明氟维司群500

mg具有优于较低剂量的优异生物活性。

这些结果与I/II期试验一致[5]，