卤代类吸入麻醉药肝肾毒性的再认识.pdfVIP

卤代类吸入麻醉药肝肾毒性的再认识

卤代类吸入麻醉剂在体内的毒性主要表现为不同程度肝肾损伤。而分别源于其在体内经肝或肾的代谢

生成酰化产物、无机氟离子及药物与二氧化碳吸收剂反应生成毒性降解产物复合物A。虽然，现在常用的

安氟烷、异氟烷和地氟烷由于其体内代谢率远低于氟烷，所以其肝毒性的发生已非常罕见，但是，这些药

物毕竟都有氧化生成酰化产物的可能，就会有潜在肝毒性。七氟烷虽不会生成酰化产物无肝毒性之虑，但

有关其代谢产生的无机氟离子和复合物A的肾毒性一直颇受临床争议。因此对卤代类吸入麻醉药肝肾毒

性

的发生及其机制进行再认识非常必要。

卤代类吸入麻醉剂的代谢

在肝内的代谢

肝脏是体内代谢卤代类吸入麻醉剂的主要器官。吸入麻醉药在体内的代谢率主要取决于药物的吸收

量，因此，在不同情况下，其代谢率还与其在血浆和组织中的溶解度有关（表1）。

表1以血/气分配系数表达的溶解度以及卤代类麻醉剂的代谢率[1]

血/气分配系数代谢率

氟烷2.3020%

安氟烷1.802.0%

异氟烷1.410.2%

地氟烷0.420.01%

七氟烷0,693-5%

氟烷有两种代谢途径，即还原代谢和氧化代谢，与吸入氧浓度有关。在较低的氧浓度下（14%O2或

10%O2），氟烷主要通过P4502A6和P4503A4两种P450同功酶催化。氟烷与酶结合后，被一个单电

子

还原。溴离子释放后，即形成CF3CHCl自由基中间产物，或者产生第二个单电子还原反应，再脱去一个

氟

离子而形成2-氯－1,1－二氟乙烯（CDE），或者释放的CF3CHCl自由基获取一个氢自由基形成2-氯－

1,1,1

－三氟乙烷（CTF）。CDE、CTF本身无毒性，但CF3CHCl自由基中间产物会造成过氧化损伤。在氧充

足时（＞21%O2），氟烷主要通过P4502E1和P4502A6同功酶催化，氧化降解为稳定的终产物三氟乙酰

（TFAA）[1]。它就是造成自身免疫损伤的半抗原。

需要强调的是，安氟烷，异氟烷，地氟烷在体内也能代谢生成三氟乙酰化物，但其代谢率远远低于氟

烷（表1），这样它们产生的类似于氟烷代谢的酰化产物就非常少，与肝脏蛋白结合生成的结合蛋白达不

到刺激机体免疫应答所需的阈值浓度。但这四种药物毕竟有同样的代谢方式都有形成酰化产物的可能，只

是程度的差异而没有本质的区别。

七氟烷也经肝脏P4502E1系统代谢[2]，它和其它的卤代物的化学结构不同，其代谢形成的中间产物不

是三氟乙酰化物，因此不能与肝蛋白形成乙酰化蛋白复合物，肝细胞毒性明显降低[3]。它在体内的主要降

解产物是无机氟离子以及六氟异丙醇（Hexafluoroisopropanol）.。六氟异丙醇进一步与葡萄糖醛酸共轭形

成萄糖醛酸六氟异丙醇，并且很快经肾排出。吸入七氟烷后血浆无机氟离子峰浓度明显高于安氟烷，但是

由于吸入七氟烷后血浆中氟离子溶解度很低而且消除很快，因此血浆中总的氟离子量还是明显低于安氟烷

的。

与钠石灰的反应

所有的卤代麻醉剂和二氧化碳（CO2）吸收剂成分均可能发生反应。已经证实氢氧化钾（KOH）和氢

氧化钠（NaOH）为主要的活性反应成分。吸收剂高温和干燥能够促进反应的进行。

1

地氟烷能与干燥钠石灰内的KOH和NaOH反应降解并产生有毒的一氧化碳（CO）。Frink等人

用猪实验后发现，地氟烷与干燥的钠石灰反应生成的CO浓度已达致死剂量[4]。异氟烷，安氟烷，氟烷等

都会与钠石灰反应降解生成CO，但是峰浓度值远低于地氟烷。

化合物A是氟甲基-2、2-二氟-1-（三氟甲基）-乙烯基-醚，由七氟烷和含有KOH、NaOH的CO2吸收

剂反应而来。化合物A在复吸入呼吸回路中生成和堆积随新鲜气流量的降低而增加。另外，温度及吸收

剂

中KOH和NaOH的浓度也是重要的影响因素。吸入七氟烷可使呼吸系统中甲醇和甲醛含量显著增加。

注意避免吸收剂过于干燥有助于防止卤代类麻醉剂反应产生有毒的化合物A和CO。纯化吸收剂成分，

或换用氢