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化药新药研究中常见问题

安徽省食品药品监督管理局

药品注册处

2004年5月

新药申报中,绝大多数品种在技术审评时,药审中心都会给申报单位发补充资料的

通知,我们对近100个品种补充资料通知中的意见进行了汇总,现将汇总意见罗列

如下：

化药原料药研究中常见问题

1制备工艺

1.1雷替曲塞合成工艺中，自引入谷氨酸后，各中间体均具有光学活性，建议采

用合适的方法控制其光学纯度。

1.2提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱，以评价纯化效果。(雷替

曲塞)

化药原料药研究中常见问题

1.3L-谷氨酸作为关键的起始原料，提供详细的质量标准及质检报告，提供光学

纯度的检测资料。(雷替曲塞)

1.4以TCL及沸点控制中间体质量及反应进程，补充提供主要中间体的质控方法

并与文献比较。(盐酸非索非那定)

1.5非索非那定合成路线为w095/00480报道路线,请关注其专利权限与侵权事

宜。

化药原料药研究中常见问题

1.6合成中对中间体非索非那定乙酯进行了质控,不能全面控制合成的质量。

1.7请提供成品精制前后的纯度检查结果(包括相应的图谱),以判定其精制方法的

可行性.补测本品的紫外吸收系数。(盐酸非索非那定)

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化药原料药研究中常见问题

1.8西尼地平合成中，作为关键原料，应提供双乙烯酮、肉桂醇的购物发票和质

检报告。

1.9为更好控制终产品质量，建议补充完善中间体的质控方法和质量标准。(西

尼地平)

1.10依达拉奉合成中，提供原料本肼。乙酰乙酸乙酯的质量标准，以考察是否

需要在终产品中控制由于原料带入的杂质。

化药原料药研究中常见问题

1.11建议制定起原料内控标准，并控制异构体的含量。(甲磺酸帕株沙星)

1.12未提供中间体的质控方法，请补充。(拉呋替丁)

1.13请提供主要起始原料顺2-丁烯-1，4-二醇来源及内控标准，重点控制反式

2-丁烯-1，4-二醇。(拉呋替丁)

化药原料药研究中常见问题

1.14在申报生产时提供详细的三废处理方法。

1.15建议采用合适的方法控制其光学纯度。(雷替曲塞)

1.16请提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱。(雷替曲塞)

1.17请提供详细质量标准及质检报告，并提供光学纯度的检测资料。(雷替曲塞)

化药原料药研究中常见问题

2结构确证

2.1提供本品元素分析数据。(雷替曲塞)

2.2提供确证本品构型为S型的试验及文献资料。(雷替曲塞)

2.3请补充旋光度的检查，以证明本品为消旋体。(盐酸非索非那定)

2.4请补充本品的TGA分析,以考察本品是否含结晶水或结晶溶剂。(盐酸非索

非那定)

化药原料药研究中常见问题

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2.5因结构解析以对照品作参照,请提供对照品的来源证明。(塞克硝唑)

2.6分子量质谱测定结果与理论值误差较大，请对此进行说明。(瑞替普酶)

2.7圆二色谱应给出解析内容及说明(瑞替普酶)。

化药原料药研究中常见问题

3质量研究和标准

3.1建议考察主药、中间体在不同波长下的响应值，确定合理的测定波长，重做

方法学研究。(雷替曲塞)

3.2研究合适的对映体杂质的检测方法，订入质量标准。(雷替曲塞)

3.3进行炽灼残渣及重金属检查，订入质量标准。(雷替曲塞)

化药原料药研究中常见问题

3.4提供本品比旋度测定的文献依据确定合理的比旋度范围。(雷替曲塞)

3.5提供质量标准变化项目的复检报告和修订后的质量标准。(雷替曲塞)

3.6.本品色谱条件对光降解产物的分离还不够理想，建议将本品色谱条件与文

献条件进行全面比较，进一步验证色谱条件。

3.7乙醇为本品重结晶溶剂，建议补充乙醇的残留量检查。

化药原料药研究中常见问题

3.8请找出本品的熔点与文献上不同的原因，并提高熔点。

3.9有关物质的限度较宽，建议有关物质限度修订为不超过1.0%。

3.10含量限度较低，建议提高至99.0%。

3.11补测本品的紫外吸收系数。

3.12建议考察主药、中间体在不同波长下的响应值，确定合理的测定波长，重

做方法学研究。

3.13研究合适的对映体杂质的检测方法，订入质量标准。

3.14进行炽灼残渣及重金属检查，订入质