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PD-1及其配体在慢性乙肝免疫中的作用

PD-1及其配体在慢性乙肝免疫中的作用（作者:___________单位:___________邮编:___________）【关键词】乙肝免疫HBV特异性T淋巴细胞功能低下与HBV逃避免疫是造成HBV慢性持续感染的原因，T淋巴细胞功能状态决定了病毒是被清除，或是持续感染。

T淋巴细胞异常表达某些免疫分子与慢性乙肝(CHB)的发生、发展过程有关。

PD-1为近年发现的CD28家族新成员，因其独特的生物学功能而备受关注，已发现其在慢性乙肝免疫应答过程中发挥重要作用，但其具体免疫机制尚需进一步研究[1]。

1PD-1的生物学特性PD-1最初从T细胞杂交瘤2B4.11中克隆得到，认为与细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡分子。

人PD-1基因定位于2q37，编码分子量约为50000的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，其胞外端为IgV样结构域，此结构可能在与配体的结合中起重要作用。

PD-1分子的显著特点是其胞浆区尾部含有2个酪氨酸残基，N端酪氨酸残基参与构成免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，C端酪氨酸残基则参与构成免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)，因此PD-1可介导负性信号。

但介导负性信号并不是由N端ITIM而是C端ITAM通过招募SHP-2而实现[2]。

其他CD28家族成员都以同源二聚体形式存在，而PD-1以单体形式存在，因其缺乏保守的半胱氨酸。

PD-1主要诱导表达于活化的T细胞、B细胞、单核细胞和髓样细胞，但CD4-CD8-胸腺细胞和不成熟的B细胞可组成性表达PD-1。

目前的研究表明，PD-1介导抑制信号[3]。

2PD-Ls及其信号转导通路2.1PD-L1与PD-L2PD-L1是首先发现的PD-1配体，经同源筛选从胎盘的cDNA文库中获得其cDNA[4]。

人的PD-L1基因定位在染色体9q24.2，编码290个氨基酸残基的I型跨膜蛋白，属B7家族成员。

人成熟的PD-L1包含有IgV样结构域、IgC样结构域、疏水性跨膜区及胞浆区尾部。

胞外区4个保守半胱氨酸残基是Ig样结构中二硫键形成的基础。

胞内段一潜在的PKC磷酸化位点可能是信号转导的结构基础。

PD-L1广泛地组成性表达于非淋巴组织内如肝脏、胎盘、心脏和骨骼肌，也可诱导表达于活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞及树突状细胞上。

这种分布形式提示，PD-1介导非淋巴组织内淋巴细胞应答[3,4]。

PD-L2是继PD-L1后发现的PD-1又一配体，人的PD-L2同样定位于人9p24.2，与PD-L1转录方向相同,两者仅间隔4.2kb。

PD-L2基因编码含247个氨基酸残基相对分子量约为25000的蛋白[1]。

PD-L2和PD-L1有明显的同源性即34%相同性和48%相似性。

IFN-Y可诱导PD-Ll表达上调，而PD-L2却在IL-4和IL-13的诱导下表达。

PD-L2分布相对较局限，主要表达于单核细胞并在DC上呈选择性表达[3,5]。

2.2PD-1/PD-LS信号通路PD-LS/PD-1信号在免疫反应的起始部位和实质器官部位双重抑制T、B淋巴细胞的活化，对维持机体的外周耐受发挥着重要的作用[6]。

研究发现，T淋巴细胞表面PD-1和TCR发生配基化后，可抑制Ca2+内流并通过PD-1胞浆区C端ITAM招募SH2酪氨酸磷酸酶-2(SHP-2)，使下游信号分子SyK、磷脂酶-3、磷脂酰肌醇-3激酶和胞外区信号调节激酶等脱磷酸化而失活[6，7]。

外源性IL-2能够逆转PD-1的抑制作用，使其恢复结合被抑制的T淋巴细胞的能力,提示被抑制的T细胞保留有对IL-2反应的能力，但CD8T细胞因其不能产生高水平的IL-2而反应能力相对低下[3，6]。

虽然大量研究提示PD-1/PD-LS提供抑制信号，然而,有关该通路的生物学功能仍存争议。

一些研究发现，PD-L1和PD-L2似乎为T细胞提供了