药物合成工艺路线的选择.ppt

*汇聚式合成路线优点:①能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元；当把重量大约相等的两个单元连接起来时，可获得良好收率。②即使偶然损失一个批号的中间体，如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。在反应步骤数相同时，宜将一个分子的两个大块分别组装；然后在最后阶段将它们结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得多。同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。第159页,共166页，星期六，2024年，5月*假定每步收率都为90%时的两种方式的总收率，经过9步直线式路线，总收率为(0.90)9×100%=38.74%。如采用如下的汇聚式合成路线仅有5步连续反应，总收率为(0.90)5×100%=59.05%。第160页,共166页，星期六，2024年，5月*③原料路线的选择-主要原材料和辅助材料无稳定原材料和辅助材料供应就不能组织正常生产。∴选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求:利用率高、价廉易得。利用率:包括化学结构中骨架和官能团的利用程度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应有关∴必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面了解包括理化性质、类似反应收率、操作难易以及市场来源和价格等。有些原辅材料一时得不到供应，则需要考虑自行生产，同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运输等。第161页,共166页，星期六，2024年，5月*对准备选用的合成路线，应根据已找到的操作方法，列出各种原辅材料的名称、规格、单价，算出单耗（生产1kg产品所需各种原料的数量），进而算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本，以便比较。例如甲氧苄啶（trimethoprim）的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原辅材料供应可有两种方案。①以鞣酸为原料鞣酸（单宁酸，tannicacid）是中药五倍子的主要成分。在我国五倍子的原料来源充足，制备简便，价格便宜。第162页,共166页，星期六，2024年，5月*鞣酸水解制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可达95%以上。由它得到产物，收率76%。收率95%以上总收率76%第163页,共166页，星期六，2024年，5月*②以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质素水解产物——木质磺酸钠(4-羟基-3-甲氧基苯的多聚物)，经氧化可得香兰醛（2-112）。木质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料，值得在化学制药工业中加以利用。香兰醛的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基苯甲醚为原料，经愈创木酚（2-113）得到（2-112）。香兰醛（2-112）经溴代、水解可得5-羟基香兰醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反应的收率分别为99.4%、83.3%和90%，总收率为74.5%。这是一条反应步骤最短，收率高的合成路线。第164页,共166页，星期六，2024年，5月*邻氨基苯甲醚愈创木酚香兰醛3,4,5-三甲氧基苯甲醛5-羟基香兰醛溴代、水解甲基化总收率74.5%第165页,共166页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第166页,共166页，星期六，2024年，5月*c.亚胺的不对称还原环状烯胺(1)碘化铋(III)(2S,4S)-BPPM(2)(3)环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢化以96%产率得到(2)从(2)很容易经六步反应制备到(3)左氟砂星。左氟砂星96%产率第127页,共166页，星期六，2024年，5月*ⅲ)不对称氢转移反应带2－氮杂降冰片基甲醇手性配体的钌络合物是芳族酮对映选择性转氢化的有效催化剂：ⅳ)通过不对称还原制备氟代化合物手性氟化季胺催化的羰基化合物的不对称三氟甲基化反应第128页,共166页，星期六，2024年，5月*Ⅱ不对称烷基化反应利用手性烯胺、腙、亚胺和酰胺进行烷化，其产物的e.e.值较高，是制备光学活性化合物较好的方法。ⅰ)烯胺(R2C=CR-NR2)烷基化第129页,共166页，星期六，2024年，5月*ⅱ)腙(含C=NNHR基的化合物)烷基化R=Me,Et,i-Pr(异丙基),n-hex(正己烷)R’X=PhCH2Br,MeI,Me2SO4LDA:二异丙基胺基锂;THF:四氢呋喃第130页,共166页，星期六，2024年，5月*Ⅲ醛醇缩合醛醇反应，即亲核试剂与亲电的羰基基团(及类似基团)的缩合反应，是构建不对称C－C键