南农-生物技术制药--第三章酶工程和手性药物.ppt

第三章手性与手性药物;手性是自然界的根本属性;*;手性(chirality)这个词来源于希腊字“手”(cheir)。

手是手性的—右手与左手成镜像。;从天文学到地球科学，从化学到生物学，几乎处处都有手性显身影。;太阳系的所有天体〔包括小行星〕都是按照右旋方向旋转的，称为右手定那么。;2000年8月发生于大西洋的阿尔贝托飓风，其螺旋具有手性特征。;在植物学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大局部攀缘植物是沿着主干往右缠绕的，但也有少局部是往左缠绕的，如香忍冬。;长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，

右侧是左旋，左侧是右旋;2002年6月13日，英国《自然》周刊发表加拿大科学家杰森〔L.Jesson〕和巴雷特〔S.Barrett〕研究某植物花柱手性的论文，指出两个等位基因中的一个控制花柱的左右，其中向右是显性的。;*;有机分子手征性的发现;DNA;*;孟山都公司的L-多巴生产工艺

第一例工业化成功的催化不对称反响〔1970’S〕;*;*;*;(S)-Metolachlor(Novatis,1996)

不对称合成最大的工业化例子〔10,000吨/年〕;不对称催化在精细化工品生产中的应用;手性金属配合物催化不对称反响示意图;九寨风光;生物催化反响;酶催化;树状分子酶

Dendrizyme;*;

;*;*;*;*;*;*;*;手性药物的研究意义－1;反响停:五十年恩怨;沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性;“苦”;药物的手性因素－1;药物的手性因素－2;杀虫剂棉酚〔Gossypol〕及其对映体;药物的手性因素－3;1,4-Benzodiazepines;2.2手性药物的表示方法－1;2.2手性药物的表示方法－2;2.2手性药物的表示方法－2;2.2手性药物的表示方法－3;Determinationof

absoluteconfiguration;Determinationof

enantiomericpurity;2.3手性药物作用的立体选择性;对映体优劣指数的差异;经验总结;手性药物的三点作用模式;对映体与生物大分子的三点作用模式;Pfeiffer规那么;对映体具有相反的作用;一种对映体主要具有治疗作用，

另一种对映体主要产生副作用;一种对映体主要具有治疗作用，

另一种对映体主要产生副作用;一种对映体主要具有治疗作用，

另一种对映体主要产生副作用;两种对映体可产生类型不同的药理作用，

都可作为治疗药;两种对映体可产生类型不同的药理作用，

都可作为治疗药;两种对映体可产生类型不同的药理作用，

都可作为治疗药;对映体作用的互补性;手性药物的毒理学;对映体之一有毒性;对映体生物转化增加毒性;沙立度胺〔Thalidomide〕事件;沙利度胺〔Thalidomide〕;多效唑〔paclobutrazol〕;掺假食品和饮料的鉴别;手性别离和分析的重要性;2获得单一对映体的途径;●天然手性库：从自然界存在的光活性化合物提取得到，如氨基酸、羟基酸、糖、生物碱和萜类等为原料，采用保持原构型、转化或手性转换等方法合成手性化合物

●??不对称合成：采用手性辅助基、手性配体、手性催化剂对前手性底物进行选择性反响

●??外消旋体拆分：常规合成方法得到外消旋体产物，如何将它们进一步别离;3???外消旋体拆分方法;接种晶体拆分法;D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图;3.2生物拆分法;图5D,L－苯基甘氨酸外消旋体的酶拆分;用微生物酶拆分外消旋体，比化学拆分法具有明显的优越性：

〔1〕酶催化反响通常具有高度立体专一性；

〔2〕副反响少，产率高，产品别离提纯简单；

〔3〕反响条件较温和，如0~50℃，pH接近中性；

〔4〕酶无毒，易降解，不会造成环境污染，适于规模生产。

用酶拆分外消旋体氨基酸特别重要。因为多数合成氨基酸消旋体不易用化学方法拆分，而酶法拆分却非常有效，可用于制备旋光性氨基酸。;3.4色谱拆分法;4高效手性别离技术;4.2手性别离原理;衍生后两种非对映体的检测器响应可能不同，不宜按归一化计算对映体纯度。

手性试剂衍生位置应靠近对映体样品的手性中心，以求获得最大的别离效果。过大的衍生试剂可能会缩小样品理化性质的差异，造成别离困难。

作制备用的手性衍生剂要求它的衍生化和去衍生化反响都容易进行，且总收率要高，生成的非对映体具有更大的别离性〔有利于提高制备量〕。;例如将氰醇衍生成Mosher酯后，可用GC或HPLC进行别离测定。苯乙醇氰Mosher酯可用毛细管气相色谱〔DurabondDB-5，0.3×30m柱)别离测定：而4-甲氧基苯乙醇氰Mo