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难治性癌痛的治疗进展

癌性疼痛(Cancerpain)是恶性肿瘤的常见症状,可发生于肿瘤发展的各阶段。约69%的癌症患者存在癌痛[1],经规范治疗后,80%～90%的癌痛患者的疼痛症状会得到缓解[2],但仍有约20%的患者会出现难治性疼痛[3]。难治性癌痛可导致患者产生应激反应,释放多种激素,影响人体各系统的功能,加速病情恶化,降低了患者的生活质量[4]。目前将难治性癌痛定义为:由肿瘤本身或肿瘤治疗相关因素导致的中、重度疼痛,经过规范化药物治疗1～2周患者疼痛缓解仍不满意和(或)不良反应不可耐受。其诊断需同时满足以下两条标准:(1)持续性疼痛数字化评分≥4分和(或)暴发痛次数≥3次/d;(2)遵循相关癌痛治疗指南,单独使用阿片类药物和(或)联合辅助镇痛药物治疗1～2周患者疼痛缓解仍不满意和(或)出现不可耐受不良反应[5]。

1难治性癌痛的病因及机制

难治性癌痛发病机制较复杂,主要的原因包括:肿瘤细胞增殖及转移、肿瘤及相关组织分泌物刺激和治疗相关性疼痛。

1.1肿瘤细胞增殖及转移肿瘤细胞会在原发病灶大量增殖,增大的肿瘤压迫正常组织引发疼痛,随着病情进展,肿瘤细胞出现转移,进而侵犯神经、脉管系统、脏器或骨骼等组织。最常见转移部位为骨,乳腺癌、前列腺癌以及肺癌的骨转移现象尤为普遍。

1.2肿瘤相关组织分泌物刺激在肿瘤生长繁殖的过程中,肿瘤细胞及周围炎症细胞会释放大量的炎症因子,如内皮素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)。研究表明[6]高浓度内皮素可直接引起疼痛。TNF-α、IL-6均可由肿瘤细胞及相关组织分泌,具有促进癌痛的作用[4]。

1.3治疗相关性疼痛治疗相关性疼痛主要有放疗、化疗及手术治疗。放疗虽能有效杀伤肿瘤细胞,但对正常人体组织的创伤仍不容小觑。化疗可产生周围神经系统病变。手术治疗可导致肌肉萎缩、纤维化和挛缩[7]。

2难治性癌痛的治疗

由于恶性肿瘤的病种多,难治性癌痛的发病机制及其诱因复杂,所以单用某种药物或者某种方式治疗常常难以彻底缓解癌痛。临床上常用的治疗包括基础药物治疗、特定类型疼痛的治疗、介入治疗(包括PCA、125I粒子植入、鞘内注射、神经损毁等治疗)以及中西医结合治疗。

2.1基础药物治疗

2.1.1阿片类药物:阿片类药物通过与阿片受体结合发挥作用,由于其有良好的镇痛效果,因此阿片类药物被广泛应用在癌痛的治疗中,是治疗难治性癌痛的基石。目前常用药物包括羟考酮、吗啡、羟吗啡酮、芬太尼等。

2.1.2麻醉类药物:利多卡因是一种临床常用的基酰胺类局部麻醉药,其作用机制是阻断电压门控钠通道,阻止细胞膜去极化。Sharma等[8]研究发现,对于阿片类药物难耐受的难治性癌痛患者,利多卡因注射组疼痛的缓解程度更高,镇痛效果出现更早,疼痛缓解的时间也更持久。利多卡因组副作用主要有耳鸣、口周麻木、镇静、头晕和头痛,均是自限性。研究结果虽然支持静脉注射利多卡因能够有效缓解阿片类药物耐药的难治性癌痛患者的疼痛,但需要更多的研究来确定其在难治性癌痛患者中的用药方案,以及静脉注射利多卡因的安全性。

2.2特定类型疼痛的治疗

2.2.1神经病理性疼痛药物治疗:部分难治性癌痛患者伴有神经性疼痛,对于该类患者,单用阿片类药物常常难以缓解疼痛,需要添加抗癫痫或抗抑郁佐剂辅助镇痛。他喷他多不仅具有μ-阿片受体刺激作用,还有去甲肾上腺素再摄取抑制作用,使得对神经病理性疼痛的治疗效果优于阿片类药物,Takemura等[9]研究表明,他喷他多对于伴有神经病理性疼痛的难治性癌痛患者,14d内的疗效优于羟考酮、芬太尼和氢吗啡酮,且胃肠道不良反应较低,对于需要大剂量使用阿片类药物或胃肠道不良反应严重的神经病理性疼痛的癌症患者,他喷他多或将成为首选。GülK等[10]研究表明,普瑞巴林和度洛西汀能有效缓解肿瘤患者神经性疼痛。度洛西汀可运用在难治性癌痛伴有抑郁的患者身上,可有效缓解癌痛并且减轻抑郁,改善患者生活质量。加巴喷丁和普瑞巴林等抗惊厥药也可作为治疗难治性癌痛伴有神经性疼痛一线用药。

2.2.2癌性骨痛的药物治疗:二膦酸盐(BPs)是治疗骨转移癌最常见的药物,对破骨细胞有直接的凋亡作用,可以抑制破骨细胞的分化和成熟,防止骨吸收和高钙血症,从而缓解骨疼痛并减少镇痛药的使用。第三代双膦酸盐(包括伊班膦酸、唑来膦酸)因其药物活性强,毒性低,目前在临床中应用较为广泛。

2.2.3癌性暴发痛的药物治疗:目前癌性暴发痛尚未有统一定义,运用较多为2009年英国和爱尔兰姑息治疗协会(APM)[11]提出,其定义癌性暴发痛为基础疼痛控制充分、稳定的癌痛患者,自发或在某些可预知或不可预知因素的诱发下突然出现的短暂疼痛加重。传统治疗是在缓释阿片类药物的基础上追加短效阿片类药物,国内以口服吗啡为主,然而口服吗啡的药效时间与