解热镇痛药和非甾.ppt

四、芳基丙酸类布洛芬1、化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸；第63页,共81页，星期六，2024年，5月2、发现研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低为临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen第64页,共81页，星期六，2024年，5月3、理化性质1）酸性（pKa5.2)：易溶于氢氧化钠及碳酸钠2）鉴别反应：异羟肟酸铁盐反应3）体内消旋：S（+）异构体活性强；R（-）异构体在体内转化为S（+）异构体，药用外消旋体？第65页,共81页，星期六，2024年，5月4、构效关系第66页,共81页，星期六，2024年，5月6、衍生物萘普生Naproxen药用S(+)异构体萘丁美酮非酸性非甾体抗炎药它的胃肠道刺激作用最小前药，体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活第67页,共81页，星期六，2024年，5月五、苯乙酸类双氯芬酸钠DiclofenacSodium（双氯灭痛）作用：用于类风湿关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的发热。机制：抑制花生四烯酸环氧酶抑制脂氧酶，白三烯减少作用于花生四烯酸，使其数量减少代谢：4-OH构效：两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面第68页,共81页，星期六，2024年，5月六1，2苯并噻嗪（昔康）类吡罗昔康Piroxican（炎痛喜康）2-甲基-4-羟基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物第69页,共81页，星期六，2024年，5月鉴别反应Piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色。第70页,共81页，星期六，2024年，5月活性抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似，镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin。第71页,共81页，星期六，2024年，5月作用靶点Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放，它也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制Prostaglandins的生物合成第72页,共81页，星期六，2024年，5月构效关系R1为甲基时，活性最强此类药物多显酸性，其pka值在4~6之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定。第73页,共81页，星期六，2024年，5月类似药物第74页,共81页，星期六，2024年，5月七、选择性COX-2抑制剂1991年发现，COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2，而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1第75页,共81页，星期六，2024年，5月COX-1与COX-2COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能保持胃粘膜的完整性和稳定性COX-2是一个诱导酶在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。第76页,共81页，星期六，2024年，5月特异性COX-2抑制剂塞利西布（西乐葆）

罗非昔布（万络）第77页,共81页，星期六，2024年，5月塞来昔布CelecoxibCelebrex塞利西布西乐葆第78页,共81页，星期六，2024年，5月作用对COX-2的抑制作用是COX-1的400倍缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少对磺胺过敏的病人禁用含磺胺结构第79页,共81页，星期六，2024年，5月上市后监督上市至今已有4年在广泛的应用中，药物监督部门已收到一些不良反应如澳大利亚药物不良反应咨询委员会在2000年4月已收到919份可疑的不良反应报告其中9份为急性肾衰或使慢性肾衰加重第80页,共81页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第81页,共81页