教案仿制药及一致性评价研究思路及关键研究内容解读.ppt

溶出度一致性与BE一致性的相关性溶出度一致生物等效性一致4条或更多溶出曲线一致90%以上可以等效？溶出度不一致生物等效性肯定不一致？难道没有其它条件只看溶出度吗？？？不一定！*案例1：苯磺酸氨氯地平片：辉瑞及其它上市企业的溶出度曲线〔曲线来源于王成港教师的文章〕不同厂家上市产品溶出度曲线差异很大，但体内BE是等效的！！！*案例2：利格列汀片原研药上市前的临床研究资料解析。---Ⅰ期临床采用的口服溶液剂型给药---Ⅱ期临床采用片剂剂型，规格10、20mg，主要稀释剂为微晶纤维素；临床样品批量为约50万片。---Ⅲ期临床前重新进展处方工艺研究，规格改为5mg，辅料改变，主要稀释剂改为甘露醇、淀粉等；临床样品批量为几百万片规模。Ⅲ期临床样品采用确定的同样方法测定溶出度曲线，10分钟、20分钟较Ⅱ期临床样品分别降低约40%和20%，30分钟时根本一致。-溶出曲线出现显著性差异！---原研厂家采用Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床的样品进展了等效性比照，结果：是等效的！！！〔注意：Ⅰ期临床是口服液！〕证明溶出度不是决定BE等效的唯一因素！！！*---原辅料的比例：除按照指导原那么设计外，需要根据规格、片重〔被仿制药片重〕等，有针对性的设计。如低剂量药物〔5mg以下〕，片重在100mg以上，与稀释剂的比例可能就要高于1∶10；而与用量少的粘合剂、润滑剂等的比例可能就需要降低。如是高剂量药物〔0.3g以上〕，辅料总量低于原料药量，可能以上比例就要相反。---试验条件：不局限于指导原那么，可结合工艺过程设计。如通常采用将样品参加约5%水密封、或放在RH75%等的环境下，置于50-60℃加热，最多30天；如期间已出现显著性变化，那么即可停顿；变化太快，如5天就出现显著变化，那么证明条件过于剧烈，可能缺乏“区分性〞，需要降低条件。如原料药影响因素已证明对光不敏感，那么无需进展光照试验，反之要做！核心：因“药〞而异，没有固定的模式。科学、合理为原那么！*〔2〕不同剂型原辅料相容性试验的设计特点---固体制剂：API与辅料混合后进展。---液体制剂：API在水中溶解/或混悬，调节至稳定的pH值后进展。〔3〕相容性试验研究的主要问题1〕数据结果不稳定，忽高忽低的锯齿状。---样品混合不均匀，和/或取样时未混匀。〔请注意具体的试验设计！〕2〕得到数据但无法判断结果，或出现错误判断。---没有设计空白对照/API对照、上市药对照等参照物同时进展比照试验。3〕结论错误。A：不是出现变化该辅料即不可以使用---看的是相对变化程度。B：固体制剂，如5天检测出现降解，下结论不能采用湿法制粒工艺！---与湿法制粒的枯燥时间不具有可比性。5天不稳定，不能说明1小时〔流化枯燥〕或6小时〔箱式枯燥〕内不稳定。〔4〕试验设计：注重细节的考虑，保持整个试验过程中样品条件的一致性。*〔4〕案例分析1〕阿托伐他汀钙片特点：原料药稳定，但与多种辅料配合后稳定性下降，需要添加碳酸钙做稳定剂。**2〕XXX注射剂考察辅料与主药之间相容性，配制7组溶液，分别置高温〔60℃〕、光照〔12000Lux〕条件下，于不同天数取样检测主药的有关物质、含量以及抗氧剂的含量，观察溶液颜色与浊度以及检测溶液的pH。结果：A、抗氧剂Ⅰ显著影响主药的稳定性，特别是在光照条件下，5天后主药已完全降解；B、抗氧剂Ⅱ对主药有保护作用；C、在同时有抗氧剂Ⅰ、Ⅱ的条件下，主药的稳定性显著提高。D、后续研究证明配液过程中充氮气可以保护抗氧剂Ⅰ。---四连环套！*3〕克霉唑乳膏原料药与吐温-80的相容性-60°30天经与各种辅料的相容性考察，均只有杂质A发生变化，TW-80为变化最大辅料。小试样品的影响因素试验结果也只有杂A增大。因此最终改为等度色谱条件，只对杂A按照特定杂质进展控制。杂质A*1.5、参比制剂分析的意义与方法〔1〕参比制剂分析的重大意义---推荐采用反向工程。一般研究者的目的通常只是为了研究处方工艺；高水平者目的是为了研究参比的质量控制！---对于固体制剂，研究溶出的目的是为了提高仿制药一致性评价通过BE的成功率，不是替代BE。---仿制品在药物溶出/释放机理与参比制剂一致的前体下，如果能到达在任何条件下与参比制剂溶出一致〔不仅仅是4条〕，那通过BE的成功率就很高，但少数体内吸收