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支气管哮喘的药物治疗学

支气管哮喘简称哮喘病，是一种以反复发作性咳嗽，喘鸣和呼吸困难为主要临床特征的变态反应性疾病，是由于各种刺激，使支气管的平滑肌痉挛、炎性细胞浸润、气道粘膜水肿及分泌物增加，造成气道管腔狭窄，致使气道阻力增加出现哮喘。

1β受体激动剂

1.1β受体分类及β受体激动剂作用机制

β肾上腺素受体(简称β受体)激动剂治疗哮喘有着悠久的历史，我国早在五千年前就采用麻黄碱治疗哮喘。研究表明，人支气管平滑肌的β受体不受交感神经支配，而受循环儿茶酚胺的调节。支气管β受体两个亚型，即β1和β2受体，主要为β2受体。β受体广泛分布于呼吸道内的不同效应细胞上，调节着呼吸道多方面的功能。当呼吸道β受体激动时可产生多种有利于平喘的作用。

1.2β受体激动剂的分类及临床应用

β受体激动剂大多是苯乙胺的衍生物，其儿茶酚胺环上的羟基的位置与作用持续时间有关，改变羟基的位置或加上其他基团，可防止单胺氧化酶(MAO)的破坏作用，延长作用时间，而氨基末端的结构与药物对β受体的选择性有关，其取代基越大，对β受体的选择性就越强。而儿茶酚环被水杨醇环取代，可防止被肺组织中的儿茶酚－氧位－甲基转移酶(COMT)和肠道中的硫酸激酶所灭活。

2抗胆碱能支气管扩张剂

长期以来一直认为自主神经系统支配着气管的舒缩反应。其中有一类叫做胆碱能神经系统，是引起人类支气管痉挛和气道粘液分泌的主要神经系统。气道胆碱能神经系统包括胆碱能神经、神经递质乙酰胆碱和胆碱能受体三个方面。当胆碱能神经兴奋时，其末梢释放乙酰胆碱，使用于效应器(如气道平滑肌、腺体等)上的胆碱能受体，从而出现一系列功能变化，如心率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑肌收缩及腺体分泌增加等。抗胆碱药就是一类能与胆碱受体结合，妨碍或阻止碱能神经递质或拟胆碱药与受体相结合，从而产生抗胆碱作用的药物。胆碱能受体分为两类，即毒草碱受体(M－受体)和烟碱受体(N－受体)。作为支气管扩张剂而应用于临床的抗胆碱药，主要作用于M－胆碱能受体，本质上是抗毒草碱能药物。抗胆碱药物是通过拮抗支气管末端中丰富的副交感神经而起作用的，副交感神经是对有害刺激引起反射性支气管收缩的原因，抗胆碱药在临床上应用的历史很长。早在17世纪，印度就有吸入曼陀螺的烟雾来治疗哮喘的记载。20世纪初，各种拟肾药物所代替。但近年来，抗胆碱药又重新受到重视，且出现了一些新合成的抗胆碱药，其选择性更强，毒副作用更少。

3茶碱

由于茶碱既没有β2受体激动剂所具有的快速支气管扩张作用，也没有皮质激素那样强大的抗炎作用，而且有非常显著的不良反应，很多国家把茶碱作为一种辅助治疗，美国NIH和WHO哮喘防治创议(GINA)将茶碱仅列为第二线的辅助治疗药物。但很多临床研究显示，应用缓释型茶碱可有效控制哮喘症状和改善肺功能，由于它持续时间长，因而在控制夜间哮喘中十分有益，在一些国家，茶碱被推荐用于哮喘长期治疗的较早阶段。

4糖皮质激素

目前，糖皮质激素是哮喘治疗中最有效的抗炎药物，研究证实它能改善肺功能，降低气道高反应，缓解症状，减少急性发作的频率和减轻严重程度，改善生活质量。由于吸入性皮质激素的出现，已使哮喘的治疗发生了巨大的变化，现居为慢性哮喘患者治疗的主要方法。1997年NIH出版的哮喘防治指南指出，凡需不定期吸入支气管扩张剂来控制症状的所有病人，均应推荐常规使用包括吸入性糖皮质激素在内的抗炎治疗。

5色甘酸钠和奈多罗米钠

糖皮质激素因其有强效的抗炎活性，故为治疗哮喘的首选药物，但长期应用可出现明显的甚至是不可逆的副作用，尤其对儿童。而且还有一部分哮喘患者对激素不敏感，这就促使人们不断探索新药来完善哮喘的治疗。Altoungen等于1965年首先人工合成色甘酸钠(SCG)，并于1968年应用于哮喘的治疗。其后又合成与SCG具有类似作用的色甘酸二钠(DSCG)。20世纪80年代，具有更强药理作用的奈多罗米钠(NED)问世，为此类药物的临床应用开辟了更加广阔的前景。

6炎症介质拮抗剂

6.1白三烯介质拮抗剂

哮喘是一种以气道高反应性及可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症性疾病。研究表明，有很多细胞因子和炎症介质参与其中，其中白三烯(LT)是一个强效的炎前介质，无论体内、体外实验。白三烯引起的反应酷似哮喘的病理生理特征，如半胱氨酰白三烯(cysLT)可收缩气道平滑肌，增加微血管通透性，刺激粘液分泌，降低粘膜纤毛清除功能，募集嗜酸性粒细胞到气道等。

目前认为白三烯介质拮抗剂是治疗哮喘最有效的介质拮抗剂。虽然有人对抑制是某一种脂类介质是否起到抗哮喘作用持保留态度，但白三烯受体拮抗剂作为一种新的可口服给药的抗哮喘药物已经得到共识。最近由NIH(美国国家卫生署)修订的哮喘诊断和处理指南中推荐，在≥12岁的轻度持续性哮喘病人中，白三烯介质拮抗剂可作为一种可供选