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2024硫唑嘌呤在自身免疫性肝病中的应用研究进展要点(全文)

自身免疫性肝病(autoimmuneliverdisease,AILD)是以肝脏产生的免疫反应损伤为特点的一类自身免疫性疾病，主要包括以破坏肝细胞为主的自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)、破坏胆管上皮细胞为主的原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycirrhosis,PBC)、原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)、免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎(IgG4-relatedsclerosingcholangitis,

IgG4-SC),以及以上任何两个及以上疾病构成的重叠综合症。目前，AILD的主要药物治疗包括糖皮质激素、硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)等免疫调节剂，其他新型治疗包括生物制剂、新型免疫调节因子、免疫细胞输注等。其中，由于长期使用糖皮质激素治疗的副作用较多，例如肥胖、多毛症、骨质疏松、糖尿病、高血压、情绪不稳定等；生物制剂因价格昂贵、长期静脉用药等其他局限性无法很好广泛临床应用；而硫唑嘌呤不仅价格低廉、孕期使用较为安全，与糖皮质激素联用甚至可以减少其使用时间还有用量，从而减少其副作用等诸多优点，所以在临床使用广泛。因此本文着重探讨硫唑嘌呤在自身免疫性肝病中的具体应用研究进展。

一、硫唑嘌呤作用机制

硫唑嘌呤是硫代嘌呤的前体药物，硫代嘌呤是嘌呤碱次黄嘌呤的类似物，通过嘌呤补救途径转化为鸟嘌呤核苷酸，次黄嘌呤磷酸核糖转移酶

(Hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HPRT)将磷酸核糖基团从磷酸核糖焦磷酸(Phosphoribosylpyrophosphate,PRPP)

转移到硫代肌苷一磷酸硫代肌苷一磷酸(Thioinosinemonophosphate,

TIMP),然后，TIMP在相关酶作用下转化为硫代鸟苷一磷酸

(Thioguaninemonophosphate,TGMP),TGMP被转化为活性代谢

物硫代鸟苷三磷酸(Thioguanidinetriphosphate,TGTP),TGTP对

GTP酶Racl的抑制是硫嘌呤免疫抑制的一个主要机制[1]。此外，T细胞

和抗原呈递细胞之间的复合体形成也受到损害，抑制淋巴细胞增殖，并阻

断介导炎症的细胞因子的表达，从而达到抗炎及免疫抑制双重作用[1]。美

国肝病研究学会(AmericanAssociationfortheStudyofLiver

Diseases,AASLD)和欧洲肝病学会(EuropeanAssociationforthe

StudyoftheLiver,EASL)临床实践指南都推荐AZA作为AIH标准治

疗药物之一。2015年EASL指南和2019年AASLD指南都推荐PBC-AIH

(primarybiliarycirrhosis-autoimmunehepatitis)、PSC-AIH

(primarysclerosingcholangitis-autoimmunehepatitis)等重叠综

合征使用熊去氧胆酸(UDCA)联合免疫抑制剂的治疗方案[2,3]。对于

PBC、PSC的患者，相关的研究表明AZA并没有明显降低其的死亡率，且不良反应明显，故目前不主张单独应用于PSC、PBC治疗。总的来说，因相关研究不深，临床医师对于AZA应用还是经验不足且相对谨慎。

二、硫唑嘌呤在AILD中的应用

2.1在AIH的应用

AIH是一种病因不明，与免疫损伤密切相关的炎症性肝病，该疾病起病隐匿，近30%的AIH患者在发病时表现为组织学肝硬化[4]。当该疾病不及时进行治疗，可迅速进展为晚期肝硬化，且预后不良，因此AIH及时并有效治疗至关重要。当AIH患者机体免疫系统失调，从而引起以T淋巴细胞为主的免疫反应，最终造成肝组织炎症持续及纤维化进展，糖皮质激素联合免疫抑制剂作为一线治疗抑制其免疫应答，其中AZA作为AIH标准治疗药物之一，其疗效已得到多项临床试验的证明。西方国家认为AZA与糖皮质激素如泼尼松或布地奈德的联合治疗是最标准的一线治疗。2019年AASLD实践指南更新推荐一线治疗为泼尼松单药