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2024常见化疗药物肝细胞癌耐药的耐药机制及干预策略要点（全文）

肝细胞癌（HCC）是全球范围内死亡率高、发病率不断上升的常见恶性肿

瘤之一。目前，化疗是中晚期HCC的重要综合治疗方法。尽管化疗初期

能取得良好的治疗效果，但HCC的高度表型和分子异性使其对常规化

疗或靶向治疗产生耐药，甚至导致多药耐药（MDR）,这是临床化疗的主

要障碍之一。本文综述了HCC耐药的机制和干预策略，为克服肝癌的

MDR提供有希望的治疗策略。

引起HCC耐药的常见抗癌药物

目前肝癌的药物治疗主要有化疗、靶向治疗和免疫治疗，临床常用的化疗

药物有5-氟尿嚅嚏（5-FU）、顺钳、阿霉素（ADM）,常用的分子靶向药

物有索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、替凡替尼、卡博替尼等。HCC的

免疫治疗是一种比较新的治疗手段，主要包括针对程序性细胞死亡蛋白1

（PD-1）、PD-1配体（PD-L1）和受体细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）

的免疫检查点抑制剂/单克隆抗体，包括纳武单抗、MED14736、帕博利

珠单抗、替西木单抗、伊匹木单抗等药物。然而，HCC治疗过程中，对

上述药物产生耐多药性可能导致治疗失败。

HCC的耐多药机制

1.ABC转运蛋白

ABC转运蛋白是一种ATP依赖性跨膜蛋白，在HCC患者的MDR中具

有重要作用。ABC转运蛋白在肿瘤细胞中过表达，作为药物外排泵，通过

降低抗癌药物的细胞内浓度来诱导MDROABC转运蛋白具有典型的四结

构域结构，包括保守的胞核甘酸结合结构域（NBD）和高度异性的跨

膜结构域（TMD）。NBD主要负责ATP的水解，而TMD负责底物的识

别和转运。由于TMD的高度异性，ABC转运蛋白家族成员众多，能识

别多种不同的底物，最终导致肿瘤的MDRo

2.细胞凋亡

抗癌治疗的最终目的是诱导癌细胞凋亡。细胞周期检查点和凋亡信号失调

是MDR的主要原因。既往有研究发现了多种与肝癌MDR密切相关的凋

亡信号分子，包括P53和Bcl-2蛋白家族。

P53的主要功能是诱导DNA损伤引起的细胞凋亡，通过增加Bax的表达

和降低Bcl-2的表达来抑制MDRHpG2细胞的生长。p53还通过p21

介导的CDK1/细胞周期蛋白B复合物的抑制来诱导G2/M停滞。此外,

Nogo-B受体（NgBR）激活PI3K/Akt/MDM2通路，然后通过泛素蛋白酶

体通路促进P53蛋白降解，导致肝癌细胞产生化学耐药性。过度表达的

P53突变体可抑制细胞凋亡并逆转化疗药物（包括ADM和顺钳）的抗癌

作用，导致癌细胞产生MDRo

Bcl-2家族也与肝癌细胞的MDR有关。Bcl-2家族蛋白在线粒体介导的

凋亡途径中起着关键作用。这些蛋白具有相似的结构域，可分为三大类:

抗凋亡蛋白(Bl-2、MCL-1BCL-XL)、促凋亡蛋白(Bax、BAK)和调节

蛋白(BH3蛋白)。Bl-2过表达会导致对抗癌药物的耐药性。

D3.NA损伤

DNA损伤可由紫外线或化学物引发，是癌症发展的第一步。虽然细胞

可以进行DNA修复，但修复越频繁，基因突变的概率就越大，从而增加

患癌症的风险。

许多传统的癌症化疗药物会诱导DNA双链断裂(DSB)oDNA修复途径会

给癌症治疗带来障碍，并导致耐药。DNA损伤修复和细胞周期检查点的

失调，即DNA损伤反应(DDR),与癌症易感性和对DNA损伤性抗癌疗法

的化学耐药性有关。DDR还可以防止基因组不稳定，并通过增强DNA修

复使癌细胞对化疗药物产生耐药。

4.癌症表观遗传学

表观遗传改变对于癌细胞化学耐药性的产生至关重要。肿瘤抑制基因启动

子的DNA甲基化导致转录失活，从而加速肿瘤发展和恶性进展。表观遗

传变化通常是可逆的，也易受外界因素影响。因此，针对表观遗传变化的

靶向治疗可用作单一疗法或与其他抗癌药物联合用于治疗MDR癌症。

5.自噬

目前的研究表明，自噬在癌细胞中是一把双刃剑。基础自噬通过维持正常

细胞的基因组稳定性起到肿瘤抑制因子的作用。然而，一旦癌症形成，激

活的自噬有助于癌细胞在各种压力下存活，从而促进肿瘤发展。自噬还被

认为是药物耐药的重要机制，它能促进肿瘤细胞在治疗压力下存活。因此,

抑制自噬可以使肝癌细胞对化疗药物敏感。

6.肿瘤微环境(TME)

除了癌细胞外，TME还包含多种类型的正常细胞，包括成纤维细胞、血

管细胞、间充干细胞以及髓系或淋巴系免疫细胞。这些细胞调节肿瘤生

长、转移扩散和治疗反应。越来越多的证据表明