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制药厂微生物发酵控制方法文献综述

发酵工程是牛化工程和现代生物技术及其产业化的基础。在发酵

工程领域，为了提高发酵水平和生产率，更多的研究工作集中在菌种

的筛选和改造上。尽管现代生物技术在基因工程和代谢T程领域内有

了长足的进展，通过诱发变异、基因重组和培养能够得到高产菌株，

然而，通过优化控制使发酵过程产品生产最优(即生产能力最大、成

本消耗最低、产品质量最高)仍是发酵工程领域中存在的主要问题之

一，因此对微生物发酵过程优化控制的研究日益受到莺视。微生物发

酵过程优化控制的主要问题是建立过程模型和制定优化控制策略和

算法。近年来，微生物发酵过程优化控制技术研究已经取得了一些进

展，发酵过程建模方面的主要研究成果包括：机理分析建模、黑箱建

模和混合建模。发酵过程优化控制策略方面的主要研究成果包括：基

于线性化近似的经典优化控制，基于直接寻优算法的仿真优化控制，

基于非线性系统理论的优化控制以及基于人工智能技术的优化控制。

1微生物发酵过程建模

1．1基于过程机理分析的建模

发酵过程机理分析建模是基于质能平衡、Monod方程、Contois

方程等建立过程机理模型，以及从基因分子、细胞代谢和反应器等多

尺度建立过程机理模型，在依据机理确定模型形式的情况下，用回归

的方法确定模型参数。上海交通大学的周海英等对甲醇营养型毕氏酵

母的代谢途径进行分析，建立了其生长代谢的结构模型。为解决该模

型不能很好描述蛋白生成的问题，引入一阶闭环调节器对其进行动态

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改进，实验结果表明，改进后的模型可以完整地描述细胞生长和蛋白

生成。张嗣良等从基因分子遗传、细胞代谢调节和反应器工程特性等

尺度对发酵过程优化与放大进行了深入的研究，在不同尺度上认识过

程的本质，得到发酵过程的一些约束条件。以过程广义化学计算方程

为基础，结合数据处理及辨识技术，建立了L-赖氨酸流加发酵过程的

动态模型，实现了过程仿真。

机理建模需要深入了解发酵过程机理，虽然模型中各参数的物理

意义明确，于发酵过程的复杂性、生物传感器的缺乏以及各参数

之间的严重关联，机理建模难度较大。发酵过程机理建模通常仅考虑

生物量、产物和限制性基质3个过程状态变量，目前最复杂的过程模

型也仅仅是加入了多种基质和产物对过程模型的影响，无法充分表达

复杂的微生物发酵过程特性，机理建模过程中引入的大量假设也使得

模型的适应性较差。

1．2黑箱建模

发酵过程是多变量、强耦合、慢时变的复杂非线性过程，机理建

模尚不成熟。以最小二乘为基础的一元和多元回归辨识建立发酵过程

模型，取得了一定效果。用偏最小二乘回归对霓要参量难以在线获取

的发酵过程建模，所得模型易与经典的预测控制方法结合，且具有差

错诊断功能，回归建模方法简单易用，但需大量数据样本才能保证建

模精度，且对测量误差比较敏感。随着非线性系统理论研究的深入和

辨识技术的发展，非线性函数逼近方法被用于发酵过程建模，应用较

多的是人工神经网络)技术和支持向量机技术。

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1．2．1基于人工神经网络技术建模

基于经验风险最小化理论的ANN技术引入发酵过程，ANN以其在线

校正能力强、适合处理多变革非线性问题等优点而广泛用于发酵过程

建模。王健等用BP神经网络对L-色氨酸的发酵过程建模，所建模型能

够比较精确地模拟菌体生长、底物消耗以及发酵产酸3个过程的变化。

用标准BP算