药物作用靶点研究进展.pdfVIP

药物作⽤靶点研究进展

专家介绍

张陆勇：博⼠，⼆级教授，博导，⼴东药科⼤学副校长，药典委员会委员，国家药品监督管理

局药理毒理专家咨询委员会委员、中药安全性评价专家咨询委员会委员，药品注册审评专家，

国家重点研发计划重点专项总体专家组成员，《药学进展》编委。研究领域为分⼦药理学与毒

理学、⾼通量与⾼内涵药物筛选。⼊选教育部新世纪优秀⼈才，江苏省有突出贡献的中青年专

家，江苏省“333”⼯程第⼆层次培养对象，江苏省六⼤⼈才⾼峰“”⾼层次⼈才，研究团队是江苏

省六⼤⼈才⾼峰“”优秀⼈才集体。2015年获⼭东省科学技术进步⼀等奖。已发表学术论⽂400

余篇，其中SCI论⽂240余篇，H因⼦为34，专利授权60项，在研主持国家⾃然科学基⾦重⼤

国际合作研究项⽬、⾯上项⽬，国家⼗“⼆五”重⼤新药创制专项，财政部中医药⾏业科研专项等

项⽬，主持完成国家省部级科研项⽬30余项。

正⽂

药物作⽤靶点研究进展

江振洲1，徐登球1，杨航1，张陆勇1,2*

（1.中国药科⼤学江苏省新药筛选重点实验室，江苏南京21009；2.⼴东药科⼤学药学院新药

筛选与药效学评价中⼼，⼴东⼴州510006）

[摘要]通过对中国学者2016年在国内外发表的相关研究论⽂进⾏检索和整理，分类综述针对神

经退⾏性疾病（如阿尔茨海默病、帕⾦森病等）、脑⾎管疾病、精神障碍性疾病、⼼⾎管疾病

（如⾼⾎压、⼼绞痛、⼼衰、动脉粥样硬化等）、代谢性疾病（如糖尿病、脂肪肝、肥胖

等）、感染性疾病、⾃⾝免疫性疾病、肿瘤等多种重⼤疾病的药物作⽤靶点研究的最新进展，

为后续药物靶点研究提供参考和借鉴。

恶性肿瘤、神经退⾏性疾病、精神障碍性疾病、⼼⾎管疾病、脑⾎管疾病、感染性疾病、⾃⾝

免疫性疾病、代谢性疾病等重⼤疾病在全球发病率和死亡率居⾼不下，寻找这些疾病靶点，并

研究将疾病靶点转化为药物作⽤靶点，是新药开发前期需要解决的关键⼯作之⼀。这些药物治

疗相关作⽤靶点涉及受体、酶、离⼦通道、转运体、基因等。本⽂通过检索2016年中国学者在

恶性肿瘤、神经退⾏性疾病等重⼤疾病作⽤靶点研究⽅⾯发表的相关⽂献，对所取得的主要研

究进展进⾏分类综述，为推动这些疾病的药物作⽤靶点研究和治疗重⼤疾病的新药研发提供依

据和思路。

1神经退⾏性疾病作⽤靶点

随着⼈⼝⽼龄化的加剧，神经退⾏性疾病的患病率不断升⾼，其中阿尔茨海默病（AD）和帕⾦

森病（PD）是患病率最⾼的2种疾病。

1.1阿尔茨海默病作⽤靶点

研究表明，AD与胆碱能神经递质不⾜、β淀粉样蛋⽩（Aβ）沉积、Tau蛋⽩过度磷酸化、氧化

应激等有关。

1.1.1⾎管紧张素-（1-7）

在脑内的肾素-⾎管紧张素系统（RAS）中，⾎管紧张素（1-7）［Ang-（1-7）］、⾎管紧张素

转化酶2（ACE2）及其受体Mas形成ACE2/Ang-（1-7）/Mas轴，在保持⼈体和动物的正常认

知⽅⾯起重要作⽤。在衰⽼加速型（SAMP）散发性AD⼩⿏模型中的研究发现，在AD发展过

程中，⼩⿏脑内Ang-（1-7）的⽔平显著下调，⽽Ang-（1-7）的⽔平与Tau蛋⽩的过度磷酸化

的程度呈负相关，导致Tau蛋⽩过度磷酸化，加速AD的发展。提⽰，Ang-（1-7）可能是治疗

AD的潜在靶点，应⽤ACE抑制剂可能有助于缓解AD。

1.1.2脂肪酸酰胺⽔解酶

在受损的脑组织内，由⼤⿇素（AEA）及其受体和代谢酶——脂肪酸酰胺⽔解酶（FAAH）组

成的内源性⼤⿇素系统（ECS）能够调节中枢神经系统的多种病理通路。FAAH抑制剂能够减

少AEA的⽔解，增加AEA的⽔平，从⽽发挥抗氧化应激、抗细胞凋亡和抗炎的作⽤。在3×Tg-

AD⼩⿏体内研究N-硬脂酰基酪氨酸（NSTK）的神经保护作⽤时发现，NSTK通过抑制FAAH

来调节ECS，发挥治疗AD的作⽤。提⽰，FAAH可能作为治疗AD的潜在靶点。

1.1.3miR-98-5p

miRNA（microRNA）是由18~24个核苷酸组成的⾮编码RNA，能够抑制信使RNA（mRNA）

翻译或使其降解。在AD发⽣时，miR-98-5p的表达显著上调。研究发现，miR-98-5p能够靶向

作⽤于缝隙连接蛋⽩6（SNX6）mRNA的3′-UTR从⽽下调SNX6的表达，进⽽