抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的临床药理课件.ppt

抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的临床药理;癌症是当今最难以治愈的疾病之一，严重威胁着人类的健康和生存。对于癌症治疗的研究一直没有停止，就目前而言，主要的治疗方案是手术、放疗和化疗。;1971年美国科学家JudahFolkman等从肿瘤萃取液中分离出了肿瘤血管生成因子TAF，并提出如果抑制了TAF的活性可以阻滞恶性肿瘤的生长，这使对该领域的研究热潮再次升起。但是，直到18年以后，NapoleoneFerrara才纯化并鉴定出血管内皮生长因子（VEGF）基因，随后克隆并进行了功能上的研究，而且，他们用封闭性抗体为VEGF刺激肿瘤血管发生和生长提供了最终的证据。基于这些研究，2004年美国食品和药物管理局批准了贝伐单抗(Avastin)来治疗转移性结直肠癌。;饿死学说;新生血管的生成;有了新生血管作为养分和氧气的供给通路，肿瘤细胞就可以大量的繁殖生长。;抑制新生血管生成的主要靶点;Drugname;Avastin（Bevacizumab，贝伐单抗）

-----世界首个血管生成抑制药;;;不良反应;注意事项;●免疫原性

作为一种治疗用的蛋白质，必然存在潜在的免疫原性。在接受Avastin治疗的患者中抗体的发生率目前还没有充分的结论。500名接受Avastin治疗的患者的血清中，采用酶联免疫吸附法检测，没有高滴度的抗Avastin抗体存在。;恩度（Endostar）

-----中国首个血管生成抑制药;缺氧条件！！;Ⅰ期临床试验主要是确定恩度的最大耐受剂量(MTD),并研究药动学。

研究提示,恩度剂量限制性毒性(DLT)为各种心脏不良反应,包括窦性心律不齐和阵发性室上性心动过速等,少数患者出现心悸、头晕、头痛及疲劳等不适反应,停药后消失。在10例手术和放化疗无效的肿瘤患者中使用恩度,1例黑色素瘤患者病情好转,5例病情稳定。部分患者出现多汗、疲乏、胸闷、T波低平及偶发室性早搏等不良反应。

疗效具有时间依赖性。个体间药物浓度-时间曲线差异很大。健康志愿者的药动学近似线性。因此,人体对恩度的耐受性良好,健康受试者单次给药的MTD为120mg/m2,晚期肿瘤患者连续给药MTD为15mg/(m2·d)。

初步观察表明恩度有一定疗效,推荐Ⅰ期临床给药剂量为15mg/(m2·d),连续28天为1个周期。

;Ⅱ???临床试验包括Ⅱa期和Ⅱb期临床试验

Ⅱa期临床试验在国内9家医院开展,评价了恩度治疗晚期复治NSCLC的有效率(RR)、TTP、对生活质量的影响及不良反应,并为临床确定合适的用药剂量。结果显示,恩度对多程化疗后复发的NSCLC有一定的抗肿瘤活性,安全性较好,临床受益率高,建议采用7.5mg/m2作为临床常规用量。

Ⅱb期临床试验在国内11家医院开展,观察了恩度联合NP方案（长春瑞滨加顺铂）治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。结果表明,与单用NP方案比较,恩度联合NP方案有增加疗效且降低不良反应的趋势,值得进一步研究。

;用于评价恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验,在24家医院(493例患者)进行。

结果表明,恩度与NP方案联合具有协同作用,能明显提高晚期NSCLC的RR及中位TTP。

恩度安全性较好,未明显增加化疗的不良反应

大多数临床受益的患者,随着肿瘤缓解,生活质量提高。

患者生存与恩度使用周期数相关,有效患者在能耐受的情况下应尽可能完成4个周期治疗。

;适应症;临床试验已表明,患者长期使用恩度耐受性良好,常见不良反应主要为心脏不良反应,少见的药物不良反应主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应,未观察到与药物不良反应相关的死亡病例。

国外Ⅰ期临床试验和国内Ⅰ期、Ⅱ期临床试验均发现,重组内皮抑制素可导致室上性心动过速,国内Ⅲ期临床试验中心律失常发生率恩度组略高于对照组,但无统计学差异。

另外,由于抗血管生成作用,恩度可能存在潜在的与抗VEGF药物（如Avastin）类似导致出血的不良反应,这仍需要进一步观察。;Nexavar(sorafenib，索拉非尼);药理作用机制;适应症;;

剂量及用药;其他药物;依维莫司(everolimus，Cerican)

依维莫司是mTOR（新生血管调控中心）的抑制剂

mTOR通过调控血管内皮生长因子（VEGF）介导血管内皮的增生、存活和转移。

mTOR还调控缺氧诱导因子;依维莫司是诺华公司以Certican为商品名于2003年在欧洲首次获得批准，用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。目前在超过60个国家有售。

由于试验中期结果显示依维莫司与安慰剂相比，显著延长晚期肾癌患者无疾病进展生存，独立监察委员会提前中止了III期临床研究。试验结果证明，每天只需服