双膦酸盐在恶性肿瘤骨转移治疗中的作用-束永前教授.pptVIP

双膦酸盐在恶性肿瘤骨转移

治疗中的作用南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院肿瘤治疗中心束永前主要内容恶性肿瘤骨转移及其治疗进展双膦酸盐类药物的治疗作用新一代药物：唑来膦酸的临床应用恶性肿瘤常见的转移途径淋巴道转移血道转移种植转移骨转移恶性肿瘤骨转移恶性肿瘤骨转移是与一系列骨骼并发症相关的、常见的疾病；尸检发生率为30-70%主要临床表征：骨痛、病理性骨折、运动功能的缺失、脊髓压迫、高钙血症等相关溶骨性病变易发骨转移的肿瘤：乳腺癌、肺癌、前列腺癌、直结肠、胃、甲状腺、子宫、膀胱、肾癌等广泛实体瘤骨转移有溶骨性、成骨性、溶骨/成骨混合性恶性肿瘤骨转移的诊断症状生化检查X线光片骨扫描（骨ECT）CT和MRI活检恶性肿瘤骨转移治疗的主要目标影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间缓解临床表征：骨转移性疼痛预防骨骼相关事件改善患者行为能力、提高生活质量恶性肿瘤骨转移的治疗方法激素（或抗激素）治疗化疗药物放射治疗放射性同位素外科手术新途径--注射用双膦酸盐：治疗有效率80%以上，是目前临床广泛认可的治疗肿瘤骨转移的标准药物。双膦酸盐的作用机理附着在骨骼羟磷灰石结晶表面，取代了骨基质的焦磷酸盐；抑制破骨细胞诱导的过量骨吸收1、抑制破骨细胞生成（前体破骨细胞）；2、抑制破骨细胞活化启动（未成熟破骨细胞成熟破骨细胞）3、直接抑制成熟破骨细胞的活性抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯与黏附抑制肿瘤细胞的增殖、促进凋亡双膦酸盐在肿瘤治疗中的作用治疗骨转移缓解症状减少骨骼相关事件治疗恶性肿瘤相关的高钙血症可能对骨转移有预防作用疗效评价的生物指标：

骨转化的生物标记物骨吸收标志物尿液标志物钙/肌肝（Ca/Cr）羟辅氨酸/肌肝氨基端末肽/肌肝（NTx/Cr）碳末端肽/肌肝（CTx/Cr）吡啶啉/肌肝（PYD/Cr）脱氧吡啶啉/肌肝（DPYD/Cr）2.血清标志物氨基端末肽（S-NTx）碳末端肽（S-CTx）骨唾液蛋白（S-BSP）骨形成标志物：骨碱性磷酸酶、骨钙素传统双膦酸盐仅限于治疗溶骨性病变为主的骨转移传统双磷酸盐对治疗前列腺癌骨转移无效新一代唑来膦酸（天晴依泰?）04年已经顺利上市！唑来膦酸注射液（天晴依泰?）新的化学实体，化学二类新药；是国内首家上市的唑来膦酸，至今已有近100家大型医院正式临床用药！抗肿瘤的联合治疗中的常规用药被批准用于治疗广泛实体瘤骨转移15分钟静脉滴注，耐受性良好唑来膦酸（天晴依泰?）药效特点1对骨代谢的疗效1、与钙化基质强力结合，如骨矿化阶段的羟磷灰石2、抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收3、剂量依赖性地增加松质骨数量和连接，降低动物骨的转运和重吸收，药效作用比帕米磷酸钠强100倍*4、在多发性骨髓瘤或实体瘤骨转移患者中，剂量依赖性地降低骨重吸收的尿液标志物，提示骨转换的降低5、增加采用激素治疗的非转移性前列腺癌患者髋骨的骨密度唑来膦酸（天晴依泰?）药效特点2对钙水平的疗效1、使恶性肿瘤相关的高钙血症患者的血钙恢复正常12、在小鼠体内实验集体外实验中，抑制高钙血症的效果是帕米磷酸钠的100-690倍，是伊班磷酸盐的5-25倍2唑来膦酸（天晴依泰?）药效特点3对肿瘤生长的疗效1、通过对肿瘤细胞中甲醛戊酸代谢途径的抑制，而直接影响肿瘤细胞的生长：促进细胞凋亡、细胞坏死和抑制细胞增值等作用2、抑制多发性骨髓瘤、乳腺癌和前列腺癌细胞在体外的生长3、抑制肺腺癌MMP的表达基因,抑制肿瘤体外生长4、抑制胰腺癌TIMP-4基因与相关蛋白的表达,抑制肿瘤体外生长唑来膦酸在广泛实体瘤中的应用唑来膦酸有效治疗肺癌及其它实体瘤骨转移唑来膦酸15min,静脉滴注与安慰剂（PL）相比治疗癌症患者骨转移的有效性研究随机、双盲、多中心-疗效结论唑来膦酸是第一个也是唯一对所用类型恶性肿瘤骨转移均有广谱疗效的双膦酸盐（包括肺癌和其它实体瘤）唑来膦酸可以减少骨并发症，延缓骨并发症的发生，并显著降低骨并发症的年发生率。本研究证实，针对肿瘤骨转移患者，采用唑来膦酸长期治疗可以给患者带来持久的治疗收益唑来膦酸有效治疗多发性骨髓瘤和乳腺癌针对晚期乳腺癌或多发性骨髓瘤伴继发性骨损害的患者，进行唑来膦酸与帕米磷酸钠的远期(25个月)疗效和安全性比较随机、双盲、多中心对照研究唑来膦酸4mg,15分钟；或帕米磷酸盐90mg，２小时，静脉输注，每3-4周一次，疗程24个月主要终点：至少发生１次骨骼相关事件(SRES)的患者比例，被SRES定义为病理性骨折