药物化学拟胆碱药.pptVIP

第一页，共28页掌握:拟胆碱药物的类型;胆碱酯类M受体激动剂的构效关系;乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点;氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉:毒蕈碱、尼古丁的结构及作用;毛果芸香碱的结构和用途。了解:胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。第三章外周神将系统药物第一节拟胆碱药物第二页，共28页第三章外周神经系统药物

第一节拟胆碱药一、胆碱受体激动剂第三页，共28页乙酰胆碱受体的分类M受体：M1，M2，M3，M4，M5N受体：N1，N2第四页，共28页M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。第五页，共28页胆碱酯类M受体激动剂氯贝胆碱BethanecholChloride（±）-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride第六页，共28页乙酰胆碱结构改造ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。第七页，共28页胆碱酯类M受体激动剂的构效关系五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定第八页，共28页胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留第九页，共28页Bethanechol的手性S-异构体的活性大大高于R-异构体第十页，共28页生物碱类M受体激动剂毛果芸香碱Pilocarpine叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。第十一页，共28页Pilocarpine的稳定性第十二页，共28页Pilocarpine的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物：长效第十三页，共28页选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病第十四页，共28页二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(了解)乙酰胆碱酯酶复活剂(了解)第十五页，共28页乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。其催化三联体（Ser-His-Glu）。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域第十六页，共28页乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷第十七页，共28页乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制第十八页，共28页可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明（重点学习）第十九页，共28页可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留第二十页，共28页