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阿帕替尼治疗小鼠人源化胃癌移植瘤模型的疗效观察及CD31

的意义

陈祖华;张朦琦;高静;章程;李艳艳;沈琳

【摘要】目的利用人源化胃癌移植瘤(PDX)模型探索阿帕替尼的可能疗效预测标

志物及其与紫杉醇联用的可行性.方法选择6例小鼠PDX模型,每例模型分对照组、

阿帕替尼组、紫杉醇组以及联合治疗组.测量肿瘤体积及小鼠质量,计算抑瘤率.靶向

捕获测序及转录组测序分析PDX肿瘤组织的分子变异及阿帕替尼用药前后的基因

表达变化.免疫组化方法检测组织中CD31表达情况.结果阿帕替尼单药组在6例胃

癌PDX模型中均具有不同程度的抑瘤作用,其抑瘤率略优于紫杉醇单药;与单药组相

比,联合用药组的抑瘤率无明显增加.阿帕替尼用药后,包含FGFR1/2在内的基因显

著下调.差异基因主要富集在血管生成、血液循环、炎性反应和蛋白级联激活等生

物过程以及补体和凝血级联信号通路.微血管密度相对较高的PDX组织对阿帕替尼

的敏感性高于微血管密度较低的组织.结论阿帕替尼在胃癌PDX模型中通过抑制

血管生成发挥抑瘤作用,肿瘤组织微血管密度可能预测阿帕替尼的疗效,临床是否应

推荐阿帕替尼与紫杉醇联用尚需进一步验证.

【期刊名称】《基础医学与临床》

【年(卷),期】2018(038)012

【总页数】6页(P1696-1701)

【关键词】阿帕替尼;紫杉醇;胃癌;PDX模型;微血管密度

【作者】陈祖华;张朦琦;高静;章程;李艳艳;沈琳

【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科恶性肿瘤

发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京100142;北京大学肿瘤医院暨北京市

肿瘤防治研究所消化肿瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北

京100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科恶性肿瘤发

病机制及转化研究教育部重点实验室,北京100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿

瘤防治研究所消化肿瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京

100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科恶性肿瘤发病

机制及转化研究教育部重点实验室,北京100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤

防治研究所消化肿瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京

100142

【正文语种】中文

【中图分类】R735.2

肿瘤的发生需要新生血管的形成，抗肿瘤血管靶向治疗是肿瘤靶向治疗的重要研究

方向[1]。阿帕替尼是中国首个自主研发的血管靶向药物，于2016年被国家食品

药品监督管理局(CFDA)正式批准用于进展期胃癌的三线治疗，这也是中国唯一可

用于胃癌的血管靶向药物。虽然阿帕替尼(apatinib)是靶向VEGFR2的小分子酪氨

酸激酶抑制剂，但阿帕替尼的获益人群目前尚不清楚，且其与化疗联合的协同性也

尚不明确。本研究旨在运用可高度还原患者肿瘤特征的人源化胃癌移植瘤

(patients-derivedxenograft,PDX)模型[2-3]，探索阿帕替尼的可能疗效预测标志

物及与化疗药物紫杉醇(paclitaxel,PTX)联合的可行性，为后续临床试验提供数据

支持。

1材料与方法

1.1材料

6例胃癌小鼠PDX模型；甲磺酸阿帕替尼(纯度99.9%，江苏恒瑞医药股份有限

公司)；紫杉醇注射液(北京协和药厂)；DNA提取试剂盒(Qiagen公司)；

Trizol(Invitrogen公司)；4%甲醛固定液和无水乙醇(国药集团化学试剂有限公司)；

30%H2O2溶液、羊血清、磷酸盐缓冲液和兔属通用型二抗工作液(北京中杉金桥

有限公司)；兔抗鼠CD31抗体(CellSignalingTechnology公司)；SPF级5～6

周龄的雌性非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠(北京华阜康生物科

技股份有限公司)。

1.2方法

1.2.1小鼠胃癌PDX模型的建立与传代：本研究相关动物实验经北京大学肿瘤医

院独立伦理委员会批准，并在实验动物管理与使用指南下进行。本实验所有程序均

在无特定病原体设施的无菌条件下进行。人源化胃镜活检胃癌PDX模型的建立与

传代如前期报道[3]。

1.2.2实验分组与用药：当肿瘤体积达到100～150mm3