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成纤维细胞活化蛋白α在肿瘤诊治中的作用

摘要】成纤维细胞活化蛋白α（FAP-α）是一种丝氨酸蛋白酶，在肿瘤相关成纤

维细胞（CAFs）中过表达，本文概述了该酶在的生物学特性及其在肿瘤诊治中的

应用。

【关键词】CAFs，FAP-α,肿瘤

[中图分类号]R2[文献标号]A[文章编号]2095-7165（2018）

17-0317-02

肿瘤相关成纤维细胞（carcinomaassociatedfibroblasts，CAFs）是肿瘤微环境的重要组成

成分。研究发现CAFs通过分泌各种生长因子、细胞因子、趋化因子等促进肿瘤细胞的增殖、

侵袭和转移(1)。Orinmo等人的研究发现通过皮下注射植入混合了乳腺肿瘤细胞株(MCF-7)和

CAFs的小鼠其肿瘤的生长速度快于注射了MCF-7和正常纤维母细胞的小鼠(2)。当乳腺癌细

胞株与正常纤维母细胞培养时，E-cadherin、上皮粘附分子的表达高于乳腺癌细胞株单独培养

组，而乳腺癌细胞株与CAFs培养组E-cadherin是下调的，由此可见CAFs参与了肿瘤的侵袭

及转移(3)。Teicher等研究发现乳腺癌的体内的化疗药物抵抗现象不能在体外的肿瘤细胞药物

实验所模拟(4,5)。Jain等人认为细胞外基础包括血管和间质成分是阻挡化疗药物作用肿瘤细

胞屏障(4)。研究认为肿瘤的抗药性不仅和肿瘤细胞自身的原发性或继发性的基因改变有关，

还和肿瘤微环境有关。最近的研究发现CAFs与肿瘤耐药性相关(6-8)。Straussman等研究发现

CAFs通过分泌肝细胞生长因子（HGF），诱导了黑色素瘤细胞株对RAF拮抗剂PLX4720的耐

药(7)。

成纤维细胞活化蛋白α（fibroblastactivationprotein-α,FAP-α）是一种丝氨酸蛋白酶，是

具有760个氨基酸的跨膜蛋白，其基因定位于2q23(9)。FAP-α特征性的表达于CAFs中，而

在正常组织的成纤维细胞不表达(10,11)。

、FAP-1α在肿瘤组织中的表达：

将近90%的上皮原性恶性肿瘤（包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤

等）的CAFs出现FAP-α的过表达，FAP-α主要定位于包膜和胞质(12)。其几乎不表达于正常

组织及良性上皮肿瘤的间质中静息的成纤维细胞中，且罕有表达于肿瘤细胞。HuaX等研究发

现在349切除的乳腺标本中，正常组织中FAP-α表达阴性，导管内癌组织中表达阳性率为

19.27%，在导管内癌伴微浸润的组织中表达阳性率为82.72%，而在浸润性导管癌组织中其表

达阳性率为100%(13)。

2、FAP-α与肿瘤的发生、发展：

目前研究发现FAP-α促进肿瘤的发生、发展主要通过下面几个方式(14)：（1）释放血管

内皮生长因子，白细胞介素-8等血管生长相关因子，诱导肿瘤组织血管增生，从而有利于癌

细胞的生长、侵袭；(2)通过细胞与细胞之间的接触，释放生长因子，分泌基质成分等促进肿

瘤生长；（3）提供免疫隔离的间给肿瘤细胞，协助其逃逸机体防御系统；（4）表达细胞因

子、蛋白酶及黏附分子等协助肿瘤、转移。

2.1α与肿瘤FAP-血管发生:目前研究认为，FAP-α参与肿瘤微血管的生成。早期有研究发

现，FAP-α表达于血管内皮细胞(15)，这一结论后来被其他学者用基因表达分析方法所验证

(16)。Huan等(17)研究发现，小鼠乳腺癌模型中微血管密度的增加与FAP-α的表达相关，FAP-

α高表达组的血管密度是对照组的3倍。赵志娟等(18)得出了类似的结论，发显著相关性。进

一步的研究发现，在鼠肺癌模型中，除FAP-α的表达能降低微血管密度，从而抑制肿瘤的生

长(19)。FAP-α促进血管发生的机制尚不完全清楚，目前认为有两种可能的机制:①通过裂解

神经肽Y(20)激活内皮细胞的Y2受体，促进内皮细胞的增殖；②FAP-α在Ⅰ型胶原的重塑和

装配中的作用。FAP-α阳性表达的成纤维细胞能分泌基质，促进转移(21)。

2.2α与肿瘤细胞的FAP-运动、黏附、侵袭:细胞表面表达FAP-α对细胞的运动、基质降解、

侵袭行为有重要的影响，FAP-α表达或缺乏表达都能改变ECM的组成和构成(21)。在FAP-α

表达剔除的肺癌动物模型中发现，基质中Ⅰ型胶原显著增加，这种异常的胶原积累能损害细

胞的生长、运动和肿瘤血