毒理学-第二章 毒理学基本概念.ppt

§曲线变换（曲线直线化）1.对称S形曲线，横轴剂量不变，纵轴反应率转为概率单位（probit).2.非对称S形曲线，横轴剂量转为对数剂量，纵轴死亡率转为概率单位，*五、毒物兴奋效应(Hormesis)源自低浓度暴露的生物效应（Biologicaleffectsoflowlevelexposure).§曲线的基本形式为U形，即：低剂量表现为适当的刺激（兴奋）反应；高剂量表现为抑制作用。*毒物兴奋效应的作用机制（假说）①为抵抗外来刺激，机体产生的应激调节机制，在生理学上是一种非特异性反应，涉及机体的多个系统。当机体在维持动态平衡时应激过度就会出现兴奋效应。②酶或受体结合位点的饱和，使得不同剂量的同一物质表现出完全不同的效应。③在低剂量和必需微量元素以及氟和砷等物质本身就有多种作用方式，其具体效应取决于剂量。大多数学者认为第一种假设较为合理，可以揭示毒物兴奋效应的普遍性和非特异性，但仍不能从生理学和病理生理学上阐明这种反应机制。*§U形曲线还可延伸为反U形和J形:1.反U形曲线（1）重金属、除草剂、放射线对植物生长的影响；（2）γ射线在低剂量条件下对哺乳动物寿命的影响。2.J形曲线毒性终点为发病率（如“三致”发病率）*Toohigh:Anorexia,anemia,nosebleeds,muscleandjointpainDoseAdverseresponseThresholdToolow:Blindness,dryskin,increasedinfections*§总结剂量-反应关系研究在毒理学中的意义：TextbookP19-20*§3结构-活性关系ψ化学物质的结构是决定其毒性的物质基础！理化性质化学性质ADME过程毒物动力学靶毒效学化学结构*一、同系物的碳原子数和结构的影响1.直链饱和脂肪烃毒性2.碳原子数相同的:直链化合物VS其异构体？成环化合物VS不成环化合物？3.碳原子数相同，不饱和程度？4.偶数碳原子的氟代脂肪醇或酸化合物毒性？奇数碳原子的氟硝基化合物？*二、取代基不同毒性不同1.苯的基本毒性苯环氢被甲基取代，毒性？被羟基取代，毒性？被氨基取代，毒性？被硝基（或卤素）取代，毒性？2.烷烃类的氢被卤素取代，毒性？3.对硫磷VS对氧磷4.四种黄曲霉毒素AFB1,AFG!,AFB2,AFG2?*三、异构体和立体异构体四、化合价和化学形态这两部分自己总结出规律！*§4时间-反应关系1.潜伏期（latencyperiod）暴露与效应出现之间的间隔。取决于暴露的剂量（不确切!)§中位潜伏期暴露后直到50%呃群体发生肿瘤的时间。2.效应持续时间3.延迟效应4.暴露时间与浓度*一、选择毒性（selectivetoxicity）指某种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不具有毒性作用。（5thEd)6thEd:1.物种差异2.群体内差异（个体差异）3.组织器官的差异*§化学毒物出现选择毒性的原因：①物种和细胞学差异（动、植物细胞）②不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异（磺胺类药物抗菌机理）③不同组织器官对化学毒物亲和力的差异④不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异⑤个体遗传基因的多态性*二、靶器官（targetorgan)外源化学物可以直接发挥毒作用的器官称为靶器官。￠毒效应的强弱，主要取决于毒物在靶器官中的浓度，但靶器官不一定是该毒物浓度最高的场所！*WhyTargetOrgan？毒物本身的结构、理化性质使其与某器官有特殊的亲和性（5thEd)?器官在体内的解剖位置和功能（吸收/排泄器官）该器官的血供该器官具有特殊的摄入系统代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡具有特殊的酶或活化途径与特殊的生物大分子结合