毒理学 第三章-外源化学物在体内的生物转运与生物转化.ppt

四、排泄§排泄（excretion）是化学毒物及其代谢产物向体外转运的过程。是生物转运的最后一个环节。§主要途径＊经肾脏（尿液）排泄＊经肝、胆汁（粪便）排泄?肠肝循环（enterohepaticcirculation)＊经肺（呼气）排泄＊其它途径：脑脊液、乳汁、汗液、唾液毛发、指甲*第二节外源化学物在体内的生物转化一、生物转化的意义生物转化（biotransformation)指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。也称为代谢转化。生物转化的意义利于排泄代谢解毒（metabolicdetoxication)代谢活化(metabolicactivation)活性中间产物（reactiveintermediate)亲电子剂自由基亲核剂（少见）氧化还原剂（少见）*二、生物转化酶毒物代谢酶（生物转化酶）结构酶：在体内持续地少量表达的酶。诱导酶：受外来化学物刺激（诱导）合成的酶。毒物代谢酶特征：多态性立体选择性毒物代谢酶的分布组织分布肝肝外组织细胞内分布：内质网（微粒体）；胞浆核、线粒体、溶酶体少。*第二节外源化学物在体内的生物转化三、生物转化类型Ⅰ相反应氧化还原水解使毒物分子暴露或增加功能基团，水溶性↑，成为Ⅱ相反应的底物。Ⅱ相反应结合与内源性物质结合生成易从机体内排泄的结合产物*第二节外源化学物在体内的生物转化（一）Ⅰ相反应氧化反应参与的酶：1.细胞色素P-450酶系（成分组成、命名、反应机制、催化反应的类型）2.微粒体黄素单加氧酶3.醇、醛、酮氧化－还原系统和胺氧化4.过氧化物酶依赖的共氧化反应还原反应：还原酶水解反应：水解酶（酯酶、酰胺酶、肽酶、还氧化物水化酶）*第二节外源化学物在体内的生物转化（二）Ⅱ相反应结合反应（conjugation)1.葡萄糖醛酸结合2.乙酰化3.硫酸结合4.氨基结合5.甲基化6.谷胱甘肽结合*第二节外源化学物在体内的生物转化四、影响外源化学物生物转化的某些因素(一)物代谢酶的遗传多态性(geneticpolymorphism)定义：遗传多态性系指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。实例：人的CYP1A1（芳烃羟化酶）谷胱甘肽S-转移酶（GST）N-乙酰转移酶(NAT)*第二节外源化学物在体内的生物转化(二)毒物代谢酶的诱导和阻遏1.酶的诱导（enzymeinduction）许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，这种现象称为～。诱导剂(inducer)凡具有诱导效应的毒物称为～。双功能诱导剂单功能诱导剂*第二节外源化学物在体内的生物转化毒物代谢酶的主要诱导剂巴比妥类以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、NADPH-细胞色素P-450还原酶、EH、UDPGT和GST；多环芳烃类以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH和ST；醇/酮类如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1；甾类如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2；氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂：可诱导CYP4A1/2和NAT。多氯联苯（PCB，如Aroclor1254）兼有PB和3-MC样诱导作用*第二节外源化学物在体内的生物转化2.毒物代谢酶的阻遏（enzymerepression）指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。例子：过氧化物酶体增生剂在诱导CYP4A1、UDPGT、sEH等酶合成的同时，显著降低了几种GST和CYP同工酶的表达水平。*第二节外源化学物在体内的生物转化(三)毒物代谢酶的抑制与激活1.酶抑制竞争性抑制因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性有限，如同时有