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2023生物钟基因Bmal1与骨重塑的研究

骨骼是一种动态活性组织,需要通过不断的重塑来维持其正常的生

理功能[1]。骨重塑是破骨细胞去除旧的或受损的骨骼并替换为成骨细胞形

成的新骨的过程[2]，对于维持正常骨形态和修复骨损伤至关重要。骨稳态

是通过成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收的平衡来维持的。骨重塑过

程中骨吸收和骨形成之间的不平衡可能导致多种骨骼疾病，如骨质疏松症

和类风湿性关节炎[3]。因此，加强对骨重塑机制的理解有着重要的意义。

许多细胞和生理活动都受到昼夜节律的控制，并且有越来越多的证

据表明生物钟与骨代谢密切相关。生物钟控制着各种各样的生理过程，包

括睡眠周期、新陈代谢和细胞增殖。有研究[4]指出衰老会造成生物钟紊乱。

Bmal1(brainandmusclearnt-like1）基因是生物钟的核心组成部分，

驱动生物钟基因的节律表达[5]。Bmal1对于调节昼夜节律和维持细胞与

器官的生理功能至关重要。Bmal1的表达在衰老过程中降低，已有研究

[6-7]证明Bmal1可显著影响衰老过程并调控与年龄相关的疾病。近期研

究[8-9]发现Bmal1参与调控骨重塑，与成骨细胞和破骨细胞的分化具有

密切的联系。Bmal1敲除小鼠会过早衰老，导致骨质疏松症的发生[10]。

本文将对其在骨重塑过程中的相关机制研究进行综述。

1骨重塑与昼夜节律

昼夜节律反映了日常生物行为和生理活动的交替，例如睡眠和进食。

昼夜节律紊乱会导致各种代谢疾病，包括肥胖、高血压和骨质疏松症[11]。

昼夜节律被认为是骨重塑的重要参与者，昼夜节律紊乱会导致骨重塑失调

[12]。体内骨组织代谢形成了典型的昼夜节律，即骨形成在白天占主导地

位，而骨吸收在夜间占主导地位[13-14]。骨重塑的循环标志物也呈现昼

夜节律性变化。血清中的CTX水平在夜间达到峰值，骨钙素与CTX一样，

夜间水平高于白天[15]。其次，在骨细胞、破骨细胞和成骨细胞中已经鉴

定出了生物钟基因[16]。

生理性骨重塑需要在破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成之间

取得平衡，以保持恒定的骨量[11]。昼夜节律紊乱会对骨代谢产生负面的

影响[16]，昼夜节律失常是骨显微结构退化的原因[17]。最近的研究揭示

了昼夜节律与骨形成和骨吸收之间的关联。研究[18]发现，在周围神经系

统的作用下，骨形成相关基因和骨吸收相关基因表现出周期性的表达模式。

骨骼中的昼夜节律影响着成骨细胞和破骨细胞分化，骨转化标志物也表现

出昼夜变化[19]。

人体内的生物钟主要由中枢生物钟和外周生物钟组成。中枢生物钟

位于人体下丘脑的视交叉上核(SCN)中，而外周生物钟位于其他组织中

[11]。生物钟与骨骼发育和骨稳态调节有关，骨重塑受到生物钟的严格控

制[20]。Bmal1是哺乳动物生物钟的核心组成部分，参与调节各种生理病

理过程[21]。Bmal1对于调节昼夜节律和维持细胞与器官的生理功能至关

重要。Bmal1不仅是昼夜节律系统的重要调节因子，在调节炎症反应、胰

岛素敏感性和线粒体功能中也起着至关重要的作用[22]。Bmal1的缺失会

加速细胞衰老。研究[7]表明Bmal1缺失会导致昼夜节律紊乱和衰老相关

的疾病发生。有研究[21]发现Bmal1参与调控骨重塑，在调节骨吸收和骨

形成中起着关键的作用。Bmal1的缺失促进了破骨细胞的分化，抑制成骨

细胞和软骨细胞的分化，最终导致骨量和骨密度的降低。随着研究[20,23]

的不断深入，发现除Bmal1外，其他的生物钟基因（如Per1、Per2、Crys、

Clock）均可以参与成骨细胞或破骨细胞的分化和增殖，控制骨重塑的平

衡。充分说明了昼夜节律基因可以通过调节骨形成和骨吸收调控骨重塑。

2Bmal1在骨代谢细胞中的作用

2.1Bmal1在BMSCs中的作用

骨髓间充质干细胞（BMSCs）具有强大的自我更新能力，可以分化

成多种细胞类型，包括成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞等[24]。在各种化

学因素作用下可以定向分化为受损组织的成分加快组织修复效率，在骨重

塑中发挥着关键作用[25]。随着年龄的增长，BMSC的功能急剧下降，导

致其增殖和成骨分化能力下降[26]。BMS