1-(4-氯苯基)丙胺的合成研究2.docx

1-(4-氯苯基)丙胺的合成研究

摘要

1-(4-氯苯基)丙胺是重要的药物中间体，具有外周镇痛特性。目前，其合成路线主要有催化氢化、氰基硼氢化钠还原、三乙酰氧基硼氢化钠还原。但这几条路线都有毒性大、环境污染的风险、不易操作的问题。因此探寻一条环境友好，成本低廉的合成路线是很有必要的。

本研究通过Leuckart-Wallach反应，利用甲酸铵为氢源和氮源，一锅法还原胺化对氯苯丙酮得到1-(4-氯苯基)丙胺。利用单因素实验法，探究了温度、时间和底物的摩尔比三因素对反应的影响，初步得到适宜的合成条件，为优化改进Leuckart-Wallach反应提供依据，并用核磁共振（1H-NMR、13C-NMR）对1-(4-氯苯基)丙胺进行定性分析。

结果表明，反应温度为215℃，底物摩尔比（对氯苯丙酮：甲酸铵）为1:5，反应时间为12h，产物收率达到最佳为

51.83%。此方法环境友好，成本较低，操作简便，适用于工业化生产。

关键字：还原胺化、Leuckart-Wallach反应、甲酸铵

第一章绪论

1.1研究目的与意义

1.1.1引言

用于通过利用有效的、环境友好型的试剂从容易得到的和便宜的原料胺的选择性和可持续的合成有效的催化反应的发展仍然是化学研究的一个重要目标。胺是涉及化学、医学、生物学和材料科学多种研究领域和工业生产广泛使用的基本化学品。大多数现有药物、农用化学品、生物分子和天然产品包含胺官能团，这些胺官能团构成关键结构基序，且在其有效性中起到关键作用。在不同种类的胺中，伯苄基胺和脂族胺构成有价值的精细和散装化学品，它们用通用的原料、作多功能和先进化学品、生命科学分子和聚合物的关键中间体[1]。氨的年产量超过1.75亿吨，是一种丰富的绿色化学品，大量用于尿素和其他肥料以及各种基本化学品的大规模生产。尽管氨广泛用于生产简单分子，但其反应仍遇到常见问题，例如需要高温或高压以及对形成单一所需产物的选择性低。因此，迫切需要开发更具活性和选择性的反应，以有效利用氨[2]。

伯胺[3]是精细化学品，药物生产中的重要中间体，许多有价值的最终产品都含有伯氨基。考虑到氨是一种丰富，廉价且易于获得的氮源，自上世纪以来已开发了几种过渡金属催化的方法来直接合成胺，例如氢氨甲基化，氢胺化，烯丙基取代，交叉偶联，醇胺化和还原胺化。其中，胺化作为一种绿色程序已变得相当重要。这种转变基于所谓的“借用氢”方法，该方法构成了一种环境友好的过程，产生的水是唯一的副产品。在这种情况下，最终的亚胺氢化步骤所需的氢是通过原料醇的脱氢产生的。相反，通过酮或醛的还原胺化合成伯胺的方法尚未完全开发。

1.1.21-(4-氯苯基)丙胺的应用

1-(4-氯苯基)丙胺是芳香族不对称胺类化合物，是有机合成中重要的化学试剂，是生产天然产物和有机化合物的重要中间体以及化学和生物系统中药物开发所需的重要前体的合成。在医学上可用作兴奋剂、迷幻剂、抗抑郁剂的主要原料。1-(4-氯苯基)丙胺可合成2-巯基咪唑[4]、苯海拉明、羟嗪、奋乃静、吡咯胺、苯托沙明、异丙嗪、甲哒嗪等。

1.1.3还原胺化

对于化工产业，因为我们需要控制成本来生产不同种类的胺，开发便宜和容易获得的催化剂来用于还原胺化是非常重要的。从羰基化合物选择性合成伯胺仍然是一项艰巨的任务，因为伯胺比氨更具亲核性，并且容易与醛反应形成仲胺或产物混合物。有效形成C–N键的最合适方法之一是羰基化合物的还原胺化，醛或酮与氨，伯胺或仲胺在还原剂存在下的反应，此类反应被称作还原胺化（羰基化合物）或还原烷基化（胺类），是合成各种胺类中最有用和最重要的工具。因为生物活性化合物中普遍存在的胺类，所以还原胺化在药物和药物化学中起着至关重要的作用。因其操作简便性，它是构建C–N键的关键方法之一。从化学的角度来看，这与以最少的合成步骤形成且具有高度选择性的化学键的新方法相辅相成。通常，有两种不同的还原胺化方法[4]：（i）间接胺化法，通过胺与羰基化合物之间的反应，先形成亚胺，然后使用合适的氢化物源进行氢化；（ii）直接胺化法，将带有羰基的有机物与胺结合和可选择性还原的还原剂生成亚胺。因此，大多数文献报道都涉及用不同的还原剂、溶剂、催化剂和胺源探索合适的方法，这对芳族羰基化合物的还原胺化有深远的影响。还原剂的选择在反应成功中起着重要作用，因为它必须能够还原亚胺中间体而不是羰基化合物。

对于合成药物化学中涉及的各种转化，还原胺化是一种非常有用且稳定的方法。与其他传统的胺合成方法相比，它具有引人注目的优势，例如温和的反应条件，廉价的试剂和广泛的底物可用性。

1.2还原胺化合成途径

1.2.1催化氢化

羰基化合物的还原胺化是生产胺的关键，最常用的催化氢化催化剂是铂，钯或镍催化剂，并且需要氢源，通常是氢气（H2）本身[5]。这