癌症的遗传学基础.ppt

5.癌基因的起源（1）第一个被发现的癌基因1910年，FrancisPeytonRous在研究记得结缔组织瘤（肉瘤）时发现：把肉瘤的提取液注射给健康的鸡后，能在健康的鸡身上诱导出同样的肉瘤。Rous认为提取液中有某种物质能够传播肉瘤！数十年后其他科学家分离到这种能引起肉瘤的病毒（Roussarcomavirus，RSV）。但Rous获得1966年Nobelprize。①Rous的工作第31页,共59页，星期六，2024年，5月②RSV单链RNA病毒。反转录病毒（retrovirus）。gag（病毒内壳蛋白）,pol（反转录酶）,和env（病毒外壳蛋白）能感染鸡，但不能引起肿瘤。第32页,共59页，星期六，2024年，5月③RSV的生活史基因组RNA反转录成DNA,插入宿主基因组中成为前病毒，转录出RNA并合成外壳蛋白，组装成新的病毒颗粒。第33页,共59页，星期六，2024年，5月动画演示反转录病毒的生活史反转录病毒的复制反转录病毒的转录第34页,共59页，星期六，2024年，5月④RSV的基因组线性RNA。LTRU5gagpolenvU3LTR正常RSV基因组包含:gag（病毒内壳蛋白）,pol（反转录酶）,env（病毒外壳蛋白）三个基因。两头各有一个LTR(长末端重复)⑤RSV引起肿瘤的原因：v-src第35页,共59页，星期六，2024年，5月能够引起肉瘤的RSV基因组中还有一个v-src基因。这是引起肉瘤的基因。也是第一个发现的癌基因。1977年，MichaelBishop和HaroldVarmus在鸡和其他生物的正常细胞中发现了v-src基因的同源基因，称为c-src。Thelandmarkdiscoveryshowedthatcancermaybeinducedbytheactionofnormal,ornearlynormal,genes.LTRU5gagpolenvU3LTRv-src⑥细胞癌基因：c-src第36页,共59页，星期六，2024年，5月⑦v-src与c-src的区别c-src的第527位酪氨酸（Tyr527）（C末端倒数第6）通常被磷酸化使src失活。磷酸化的Tyr527与N端SH2domain结合，使激酶活性部位被包埋。第37页,共59页，星期六，2024年，5月当Tyr527被特殊的磷酸酶去磷酸化以后就能激活整个蛋白的激酶活性。第38页,共59页，星期六，2024年，5月v-src中，Tyr527缺失或突变成其它氨基酸，使src成为结构性激活蛋白。Src的蛋白激酶活性激活使靶蛋白磷酸化增加，造成细胞增殖和许多癌。以后又发现v-ras、v-myc、v-abl、v-erbB等病毒癌基因的正常细胞组分c-ras、c-myc、c-abl、c-erbB第39页,共59页，星期六，2024年，5月6.癌基因的形成机制原癌基因通过三种机制转化为癌基因:（1）点突变原癌基因的点突变导致产生结构性激活的蛋白。c-Src的Tyr527突变，成为v-Src。c-ras的第12个氨基酸（甘氨酸）和第61个氨基酸（谷氨酰胺）突变会激活成癌基因v-ras。如：Ras是第一个被确认的非病毒性癌基因。第40页,共59页，星期六，2024年，5月（2）易位染色体易位将生长调节基因带到其它启动子的控制下，导致基因不适当地表达。Burkitt淋巴瘤c-myc(8号染色体上）易位到14、2、22号染色体的免疫球蛋白的强启动子下，导致过量表达。第41页,共59页，星期六，2024年，5月慢性粒细胞白血病（CML）的费城染色体，是9和22号染色体易位，导致bcr-abl原癌基因融合。第42页,共59页，星期六，2024年，5月（3）原癌基因的原位扩增（amplification）原癌基因的原位扩增导致原癌基因的产物过量表达。人神经母细胞瘤中v-myc基因复本多（N-myc）。第43页,共59页，星期六，2024年，5月癌基因肿瘤来源扩增倍数DM/HSRc-myc原髓细胞白血病细胞株HL-60和原发肿瘤人20*c-mycAPUDoma细胞株，COLO320小细胞肺癌细胞株人40+/+c-myc小细胞肺癌细胞株人5-30?c-mycCSV诱发的B淋巴瘤鸡5-10?N-myc原发性神经母细胞瘤（第Ⅲ和Ⅳ期）和神经母细胞瘤人5-1000+/+N-myc视网膜母细胞瘤细胞株Y79和原发肿瘤人10-200+/+N