奥沙利铂研究进展 .pdfVIP

机理开发特点优点

厂商

临床应用FOLFOX4结肠癌直肠癌大肠癌

不良反应

耐药性解决方法

市场

新用途

奥沙利铂(Oxaliplatin)是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物。全称是草酸-

(反式-L-1,2-环己二胺)合铂,是一个十分稳定的化合物,在水中溶解度为8mg/ml,

介于顺铂与卡铂之间。通过构效关系、作用机制及体内外的深入研究,发现以二氨基环己

烷(dach)为载铂配体的一类铂配合物,不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用,而且扩大了它

们的活性谱,对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。其中奥沙利铂在抗癌活性及毒

副作用等。在一组小鼠白血病模型中,其抗肿瘤活性优于顺铂,对耐受顺铂的白血病模型

L1210/DDP也表现出活性,呈现良好的研究前景。实验研究表明,奥沙利铂对大肠癌、卵

巢癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株,包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制

作用。由于奥沙利铂在治疗中、晚期结(直)肠癌中有很好的效果,而结(直)肠癌为几大死

亡率最高的癌种之一,所以奥沙利铂的市场前景十分广阔。

作用机理：作为第一个上市的dach铂配合物抗癌药,奥沙利铂在临床上未显示与顺铂或卡

铂有交叉耐药性,提示该药可能具有与顺铂或卡铂不同的作用机制。研究表明,奥沙利铂的

主要靶分子亦为DNA。与顺铂相似,奥沙利铂与DNA形成的加合物也主要为Pt-GG和Pt-AG

链内交联体〔8〕。在溶液中,顺铂与DNA形成加合物的比率比奥沙利铂高得多,表明在溶

液环境下二者与DNA之间的反应性有较大差别。但是,这种差别在细胞中却较小,提示可能

有某种细胞机制及(或)化合物促进了加合物的形成。

Legallicier等〔9〕发现,与顺铂相比,奥沙利铂具有更强的DNA合成抑制作用。

当奥沙利铂与顺铂的浓度分别为1和1.32mol·L-1时,DNA合成分别减少了28%和15.

6%。

8SarisCP,vandeVaartPJ,RietbroekRC,etal.InvitroformationofDNAadducts

bycisplatin,lobaplatinandoxaliplatinincalfthymusDNAinsolutionandin

culturedhumancells.Carcinogenesis,1996,17(12):2763～2769

9LegallicierB,LeclereC,MonteilC,etal.Thecellulartoxicityoftwo

antitumoralagentsderivedfromplatinum,cisplatinumversusoxaliplatinum,on

culturesoftubularproximalcells.DrugsExpClinRes,1996,22(2):41～50

耐药机制：体外研究表明,少量细胞由于缺乏等位基因hMSH2或hMLH1活性而丧失DNA错

配修复(mismatchrepair)能力后,足以引发大量的错配修复缺陷细胞,从而产生对顺铂的

耐药性。但是,这种细胞并不产生对奥沙利铂的耐药性。因此,缺乏DNA错配修复能力并

不是奥沙利铂的耐药机制〔10〕。

通常对抗癌药物耐药的细胞中谷胱甘肽(GSH)的水平会升高,与此有关的因素包括GSH代

谢的变化、mRNA表达和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)的活化。El-akawi等〔11〕通

过测定对奥沙利铂具有较低耐药性的A2780卵巢癌细胞中GSH水平,发现GSH水平升高是

由于其代谢变化引起的,即通过γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)的调节(即所谓“补救”途径),

而不是γ-GCS的活性升高,使GSH生物合成增加所致。为了更好地理解这一现象,他们进

一步研究了A2780细胞单次暴露于奥沙利铂对该细胞中γ-GT和γ-GCS的mRNA表达的作

用,并与顺铂进行了比较。结果显示,奥沙利铂诱发γ-GT的mRNA随时间延长、浓度增

大而升高,而γ-GCS的活性却没有变化。顺铂也诱发γ-GT的mRNA升高,但是升高的幅

度较小。γ-GT的mRNA升高转变成γ-GT活性升高继而GSH