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中药药物评判-医治乙型肝炎中药制剂药效学实验设计及常见问题浅析

审评二部杨玉琪

一、概述

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引发的一种传染性肝脏疾病，具有传染性强，发病率较高，起病缓慢，容

易复发、慢性化等特点。临床上按乙肝病毒感染程度分为无病症携带者、急性、慢性、重型肝炎；按病理学分为

急性、轻度、中度、重度慢性肝炎、重型肝炎、肝硬化。医治乙型肝炎中药制剂的药效学通常从抗乙肝病毒、保

肝降酶、调剂免疫功能、利胆退黄等药理作用方面来评判。不同类型的乙肝，中药医治的偏重点不一样，在药效

学实验设计时应依照药物特点和临床定位，合理选择实验方式，充分反映药物的药理作用，为临床研究提供依据。

现针对目前申报资料中此类药物药效学评价的常见问题及个人的认识进行归纳分析如下：

二、药效学实验设计及注意问题

抗乙型肝炎病毒实验

假设功能主治涉及抗病毒作用，药效学实验设计应进行抗病毒方面研究，而功能主治定位为保肝降酶，此项

实验研究能够作为选做。抗乙型肝炎病毒实验一样包括体内、体外实验。由于受国内实验条件和动物模型的限制，

目前申报资料中抗病毒实验大体采纳鸭肝炎病毒（DHBV）动物模型和2.2.15

细胞株体外培育方式。

在进行鸭肝炎病毒（DHBV）动物模型实验设计时，应合理选择鸭种、鸭龄、DHBV接

种途径及DHBV接种量。血清中DHBV-DNA水平的定量检测在试验中地位很重要,应合理

选择检测方法，一般常选用32P标记DHBV-DNA探针进行斑点杂交及放射自显影方法，

计算血清DHBV-DNA密度，比较各用药组DNA抑制率，其他公认的DNA检测方法可以

借鉴。同时应考虑以下几方面：第一，鸭感染DHBV后，除血清中与乙肝病毒相关指标有

改变外，鸭肝脏也出现典型病变，试验中可以通过肝组织病理学检查，全面评价受试药的抗

病毒作用。目前多数申报资料未提供肝脏组织病理学检查结果。第二，鸭感染DHBV后应

进行DHBV感染成功的验证。因为影响鸭感染DHBV的因素较多，试验中各组鸭数量有限，

应排除治疗前鸭感染DHBV个体差异，只有在模型成功的基础上进行试验得出结论才有说

服力。第三，鸭肝组织DHBV-DNA水平在整个持续感染期间相对稳定，检测肝组织

DHBV-DNA水平也能够显示乙肝病毒的感染状态，试验时应同时检测肝组织和血清中

DHBV-DNA水平。

在细胞株体外培养方法实验设计时，应设细胞对照及阳性药对照，并选择已上市且公认

的抗乙肝病毒药物为阳性对照药物，阳性对照药物可以是中药也可以是化学药。体外试验应

至少重复三批。中药制剂尤其是复方制剂成份复杂，影响体外试验的干扰因素较多，结果只

提示药物对乙肝病毒的抑制程度，并不能全面反映受试物的抗乙肝病毒作用，但对于无临床

应用基础的有效成分或有效部位及其组成的中药复方制剂，体外抗病毒试验对于该类受试药

物抗乙肝病毒临床前有效性的评价起一定的指导作用。

抗乙型肝炎病毒的实验模型除上述两种以外，还有不少模型可以用于药效学评价，如土

拨鼠肝炎模型、树鼩乙型肝炎病毒模型，但由于试验动物来源的限制，目前在新药抗乙型肝

炎评价中未能推广应用，但可作为参考或深入研究内容。

保肝降酶实验

保肝降酶是中药制剂医治乙肝重要药理作用之一，抗乙肝中药制剂的药效学实验设计时一

样都选择此项实验进行评判。肝损伤模型一样有药物引发肝损伤和免疫性肝损伤。实验动物

可选用大鼠、小鼠、兔、狗、豚鼠等。经常使用肝损伤药物有四氯化碳、醋氨酚（扑热息痛）、

硫代乙酰胺、黄曲霉素、酒精、乙硫氨酸、D-半乳糖胺等。检测指标为血清中ALT、AST、

TP、ALB、ALP、LDH、GGT、TBIL等含量和肝组织病理学检查，依照血清学指标的改变

和肝脏病理损伤改善程度来评判药物的保肝降酶作用。免疫性肝损伤在病理生理机制上更接

近人体乙型肝炎，采纳该模型来评判药物的保肝降酶作用更具临床实际意义。免疫性肝炎一

样采纳卡介苗加脂多糖(LPS)诱发免疫性肝炎、免疫性肝纤维化、迟发性免