可控性蛋白降解与信号传导 .pdfVIP

第四节可控性蛋白降解与信号转导

在动物的发育过程中涉及极其复杂的信号转导过程，除了前面几节提到的信号途径以

外，还有可控性蛋白水解相关的信号途径，如Wnt、Hedgehog、Notch、NF-κB等信号途

径，这些信号途径往往影响相邻细胞的分化，称为侧向信号发放（lateralsignaling）。

一、Wnt信号途径

Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。在小鼠中，肿瘤病毒整合

在Wnt之后而导致乳腺癌，命名为Int1，它与果蝇的无翅基因（Wingless，wg）有高度同

源性。Wnt信号途径能引起胞内β-连锁蛋白（β-catenin）积累。β-catenin（在果蝇中叫做

犰狳蛋白Armadillo）是一种多功能的蛋白质，在细胞连接处它与钙粘素相互作用，参与形

成粘合带，而游离的β-catenin可进入细胞核，调节基因表达。Wnt信号在动物发育中起重

要作用，其异常表达或激活能引起肿瘤。

Wnt的受体是卷曲蛋白（frizzled，Frz），为7次跨膜蛋白，结构类似于G蛋白偶联

型受体，Frz胞外N端具有富含半胱氨酸的结构域（cysteinerichdomain，CRD），能与

Wnt结合。Frz作用于胞质内的蓬乱蛋白（Dishevelled，Dsh或Dvl），Dsh能切断β-catenin

的降解途径，从而使β-catenin在细胞质中积累，并进入细胞核，与T细胞因子（Tcellfactor

/lymphoidenhancerfactor，TCF/LEF）相互作用，调节靶基因的表达，TCF/LEF是一类

具有双向调节功能的转录因子，它与Groucho结合抑制基因转录，而与结合β-catenin则促

进基因转录。Wnt还需要另外一个受体（co-receptor），即LRP5/6，属于低密度脂蛋白受

体相关蛋白（LDL-receptor-relatedprotein，LRP），但至今还不清楚它如何与Frz一起活

化Dsh。

图8-34Wnt信号途径引自JohanH.vanES2003

Wnt信号途径可概括为（图8-34）：Wnt→Frz→Dsh→β-catenin的降解复合体解散

→β-catenin积累，进入细胞核→TCF/LEF→基因转录（如c-myc、cyclinD1）。

β-catenin的降解复合体：主要由APC、Axin、GSK-3β、CK1等构成。

GSK-3β：是一种蛋白激酶，在没有Wnt信号时，GSK-3β能将磷酸基团加到β-catenin

氨基端的丝氨酸/苏氨酸残基上，磷酸化的β-catenin再结合到β-TRCP蛋白上[7]，受泛素[8]

的共价修饰，被蛋白酶体（proteasome）降解。β-catenin中被GSK3磷酸化的氨基酸序列

称为破坏盒（destructionbox），此序列发生变异可能引起某些癌症。

CK1：酪蛋白激酶（caseinkinase1），能将β-catenin的Ser45磷酸化，随后GSK-3β

将β-catenin的Thr41、Ser37、Ser33磷酸化（图8-35）。

图8-35β-catenin的磷酸化引自JohanH.vanES2003

APC：是一种抑癌基因，其突变引起良性肿瘤——结肠腺瘤样息肉（adenomatous

polyposiscoli），但随着时间的推移，可能发生恶变。APC蛋白的作用是增强降解复合体

与β-catenin的亲和力。

Axin：是一种支架蛋白，具有多个与其它蛋白作用的位点，能将APC、GSK-3β、

β-catenin、CK1结合在一起。此外它还能与Dishevelled、PP2A（proteinphosphatase2A）

等成分结合，其中Dsh与Axin结合能使降解复合体解体。PP2A可能引起Axin去磷酸化，

而使降解复合体解体，因此属于Wnt途径的正调控因子，但PP2A至少由催化亚基和调节

亚基两部分构成，其调节亚基仍算作是抑癌基因。

Wnt信号途径的其它成分：

GBP：GSK-3β结合蛋白（Frat基因的产物），对Wnt信号途径起正调控作用，GBP/Frat

抑制G