神经内分泌肿瘤的免疫治疗前景.pptVIP

中山大学肿瘤防治中心SUNYAT-SENUNIVERSITYCANCERCENTER中山大学肿瘤防治中心SUNYAT-SENUNIVERSITYCANCERCENTER*神经内分泌肿瘤免疫治疗前景中山大学肿瘤医院生物治疗研究中心张晓实2012-11-06NET是潜在免疫治疗敏感肿瘤*零星报告IL-2和IFN对NET有效NET表达癌-睾丸抗原为什么要发展免疫治疗-黑色素瘤的经验*免疫治疗：延迟反应，有效率低；疗效持久生物化疗：有效率高，毒性大，部分患者疗效持久靶向治疗：有效率高，容易耐药化疗：有效率低，疗效短暂01020403肿瘤免疫治疗的三个关键点：1）诱导肿瘤抗原特异性细胞毒性淋巴细胞（CTL）2）CTL浸润肿瘤组织3）CTL在肿瘤微环境中发挥细胞毒性作用（1）（2）（3）1.肿瘤疫苗*APC－DC细胞因子－GM-CSF佐剂：明矾、BCG、NDV蛋白质：HSP抗原：肽、蛋白质、细胞、核酸RosenbergSA,NatMed2004;10909治疗性肿瘤疫苗不能缩小病灶，“无效”01040203前列腺癌疫苗ProvengeProvenge（Sipuleucel-T，APC8015）：前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF的融合蛋白为抗原，体外负载自体树突细胞（美国DendreonCorporation）入组标准：去势治疗失败的转移性前列腺癌，PS0-1，无内脏转移方案：Sipuleucel-T，IV，1、3、5周KantoffPW.NEnglJMed2010;363:411-222010年4月美国FDA批准Sipuleucel-T上市Sipuleucel-T安慰剂N341171OS25.8m21.7mTTP3.7m3.6m近年可能上市一批治疗性肿瘤疫苗2.靶向CTLA-4的单抗-Ipilimumab原理：1）降低对自身抗原的外周耐受，活化T细胞2）对CD4＋CD25＋Treg细胞无影响Ipilimumab（MDX-010orMDX-101），Bristol-MyersSquibb/Medarex.tremelimumab(CP-675206），PfizerIpilimumab治疗转移性黑色素瘤DTICDTIC+IpilimumabNSCLC（化疗）中位生存（月）9.111.28-101年生存率（%）36.347.330-402年生存率（%）17.928.510-153年生存率（%）12.220.8部分患者经Ipilimumab治疗后长期生存-治愈3.解除肿瘤微环境的免疫抑制*靶向PD-1和PD-L1抗体的临床疗效有效：NSCLC黑色素瘤大肠癌胰腺癌肾细胞癌卵巢癌无效：胃癌乳腺癌4.免疫重建：

淋巴细胞祛除联合CTL治疗转移性黑色素瘤1.从TIL制备高亲和力CTL克隆2.免疫删除：CTX60mg/kg,d1,d2＋Fludarabine25mg/m2,d3-7（祛除淋巴细胞，尤其是Tr）3.免疫重建：当外周血淋巴细胞20/mm3,输入CTL,并联合高剂量IL-2（维持CTL活性）DudleyME.Science，2002；298,850–854疗效NPR％CR％OR％NoTBI4339.59.348.82GyTBI25448524GyTBI25561672注：所有患者接受CTX60mg/kg×2天，Fludarabine25mg×5天TBI:totalbodyirradiationCR者长期CRRosenbergSA,NatRevCancer,2008;8:299