抗肿瘤抗生素.pptVIP

*第三节抗肿瘤抗生素和金属抗肿瘤药物AnticancerAntibiotics抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质现已发现多种抗肿瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板细胞周期非特异性药物概述分类多肽类抗生素–放线菌素D–博莱霉素蒽醌类抗生素–盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）–米托蒽醌多肽类抗生素——放线菌素D*0102DactinomycinD更新霉素1、结构特点多肽类抗生素——放线菌素D*两个多肽酯环–由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成与母核通过羧基与多肽侧链相连–3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸2、来源*从放线菌S.Parvullus和179号菌株培养液中提取出属于放线菌素族的一种抗生素多肽类抗生素——放线菌素D3、性状*多肽类抗生素——放线菌素D本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性遇光极不稳定在乙醇溶液中显左旋性多肽类抗生素——放线菌素D*DactinomycinD与DNA结合能力较强，结合的方式可逆–抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成01结合的方式可能是–通过其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键–肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内024、作用机制多肽类抗生素——放线菌素D5、嵌入DNA中的作用机制*030201正常的DNA结构药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，α、β分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内6、临床应用*多肽类抗生素——放线菌素D治疗恶性淋巴肿瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等二、蒽醌类抗生素*蒽醌类抗生素七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔红霉素（Daunorubicin）盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）*1DoxorubicinHydrochloride2蒽醌类抗生素——阿霉素1、来源*多柔比星是Streptomycespeucetiumvar.caesius产生的蒽环糖苷抗生素蒽醌类抗生素——阿霉素2、结构特点*脂溶性蒽01环配基02水溶性柔03红糖胺04碱性氨基05蒽醌类抗生素——阿霉素06易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性07酸性酚羟基083、作用机制*主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用–结构中的蒽醌嵌合到DNA中?每6个碱基对嵌入2个蒽醌环?蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向?氨基糖位于DNA的小沟处?D环插到大沟部位–嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，–因而引起DNA的裂解蒽醌类抗生素——阿霉素4、临床应用*广谱的抗肿瘤药物01主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤02蒽醌类抗生素——阿霉素035、结构改造*以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物易于嵌入DNA的平面结构蒽醌类抗生素——阿霉素蒽醌类抗生素——米托蒽醌*（Mitoxantrone，Novantrone）米托蒽醌