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毒理学

非诺贝特对于合成的老鼠的肝脏中的支链酮酸脱氢

酶的不利影响

马乌戈.克纳皮克.柯扎卡，安娜.歌德泽斯卡，杰兹.贾柯维兹

加格罗林大学医学院药学系，分析生物化学系，迈德泽纳9街，

30-688克拉科夫，波兰

文章信息

文章历史：

编制时间2009年8月12日

修订形式时间2009年9月30日

公布时间2009年10月1日

可在线浏览时间2009年10月9日

关键词：

非诺贝特

支链酮酸脱氢酶复合体

BCKDH激酶。（BDK）

亮氨酸

摘要

复合的支链酮酸脱氢酶是控制缬氨酸，异亮氨酸酶和亮氨酸代谢的一种酶。它的活动主要

是经由共价健改造达到特定的BCKDH激酶(BDK)和磷酸酶(BDP)。我们的研究的目的是探

讨增加非诺贝特和BCKDHBDK的剂量对老鼠的肝脏的影响。14天内，管理者对雄性大鼠

(饲养的食物含有8%蛋白质在其中)喂养非诺贝特日剂量:5、10、20和50毫克/公斤。对照

组仅被给予普通饲料(0.3%甲基纤维素)。BDK酶活动以及实际BCKDH酶活动和总体

BCKDH酶活动由分光光度计检测和BDK酶蛋白量由Western印迹法（一种检测蛋白质的

方法）确定。被管理的大鼠非诺贝特的BDK活动减少了61％，64％，66％和89％（P

0.0001）。BDK蛋白表达的变化不符合BDK变化活动变化。BCKDH复合体实际的活动

是对照组的3.7±0.3，4.1±0.1，4.6±0.3和4.0±0.3倍（P0.0001）和BCKDH总活性是对照

组（P0.001）1.3±0.1，1.3±0.1，1.5±0.1和1.3±0.1倍。BCKDH活动状态（有效去磷酸化

形式的百分比）增加2.8±0.2，3.1±0.1，3.2±0.1和3.0±0.1倍（P0.0001）。此外，从10毫

克/千克/天的剂量开始非诺贝特能防止体重增益和以剂量依赖方式会诱导肝肿大。它可以得

出的结论是从最低剂量开始限制蛋白质条件下非诺贝特在转译后抑制BDK活动，并增加

BCKDH活动状态。这是可以想象的非诺贝特通过刺激他们的代谢水平来减少支链氨基酸

（BCAA）。当亮氨酸对在肌肉中上调蛋白质的合成代谢起着重要的作用时，在用非诺贝特

治疗过程中这种氨基酸减少量可能是观察期间肌病的病理机制所涉及的因素之一。

1.简介

支链氨基酸（BCAA），亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸对身体蛋白的合成是不可缺少

的重要营养素。此外，他们施加不同的监管职能包括刺激蛋白质的合成，提供氨基酸组

神经递质谷氨酸的合成和刺激的激素分泌（赫特森等人，2001年；伊地知隆彦等，2003;

李等，2003）。结果表明，过量BCAA和其代谢产物可能是有毒的，尤其是表现在枫糖

尿症（Mitsubuchi等，2005）的患者的中枢神经系统。因为支链氨基酸不同于蛋白质，

它不能被以在任何形式储存，他们的摄入量超过身体的要求时他们必须被有效的分解代

谢，并且保藏这些氨基酸以防摄入量不够的时候。

线粒体支链酮酸脱氢酶复合体（BCKDH）是BCAA的分解代谢途径的限速酶。它催

化不可逆氧化的支链酮酸去羧基反应：α-酮异戊酸的，α-甲基戊酸甲酯，α-酮-β-

甲基戊酸甲酯和，酮异己酸，以及缬氨酸，异亮氨酸和亮氨酸各自转氨作用的产品。BCKDH

是由三催化亚基的多个副本：支链脱氢酶（E1组成部分，异质二聚体α2β2，EC1.2.4.4），

二氢酰基转移酶（E2的组成部分，EC数量缺乏）共价连接的硫辛酸辅，和二氢硫辛酰胺

脱氢酶（E3的组成部分EC1.8.1.4）组成的（永利等人，1996年）。作为支链氨基酸代

谢的关键酶，要从饮食供应中平衡身体对支链氨基酸支链的需要，以便精确调节BCKDH

活动。人们普遍认为，E1的亚基可逆磷酸化（主要是在262辑）是参与BCKDH活动的调

节（哈里斯的主要机制等，1986，2004;赵等，1994）的主要途径。有两