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无菌原料药生产中无菌工艺验证

无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终

灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污

染。影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与

生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量

都举足轻重。为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证

来确保产品的无菌性。

无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭

菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有

处理好，都会对最终结果造成影响。

1模拟介质的选择

无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：

(1)没有抑菌作用。若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以

至于不能培养出细菌，产生假的结果。模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。如果选择对

细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。因为，如果有

些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和

回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质

污染。

(2)模拟介质还应有较好的溶解度。因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养

基发生混浊，影响结果的判断。

(3)模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细

菌的生长。

(4)对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。

选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明

其无菌工艺的可靠性。所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生

物的生长。一般通过生长促进试验验证。如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够

使厌氧微生物生长。

2无菌工艺验证的相关要求

2.1验证前的准备

2.1.1生产设施的设计和确认

生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。例如，生产设施应易于清洁和消毒、产品或

物料敞开之处的空气要有一定的质量要求、温度和湿度的控制要适宜、穿着无菌衣的操作人

员感到舒适、能防止污染和交叉污染等等。应重视设计上的细节，减少污染源，以确保无菌

生产得以实施。无菌工艺验证是执行难度较大的验证之一，参与者应充分意识到设施的设计

和确认，其是验证成功的主要因素。

2.1.2公用工程的确认

影响产品质量的公用工程(如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等)都应经过确认。公用

工程是生产得以正常实施的保证之一，若其中任何一个系统出现故障，将会使产品发生潜在

的或严重的污染。应有公用工程的维护计划并按计划执行，目的就是不让系统发生故障，保

证生产的顺利进行，而不是发生故障后去修理，经常发生故障而被维修的公用工程是不能保

证无菌生产的。

2.1.3设备和工艺确认

验证实施之前，所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。产品

暴露是发生污染使无菌工艺验证失败的主要原因之一，为防止或降低污染发生的几率，给暴

露产品提供层流空气的百级层流罩或隔离器是非常重要的，同样被灭菌过的物品由灭菌器到

生产线的传递和经由必要的手工操作进入生产线前的保护也是至关重要的，应尽量避免人员

对设备或物料接触的操作。这些都应经过验证。

2.1.4设备的清洗和灭菌

在无菌工艺验证之前接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。若

生产的药品具有抗菌性或者杀菌性，这种清洗尤为重要，要确认清洗后对微生物没有抑菌性，

或可以有效的消除抑菌性。若清洗或灭菌不彻底，残存的药品会使模拟介质受到污染或设备

表面的微生物使模拟介质染菌而使验证失败。这种清洗和灭菌过程应经过验证，以保证清洗

彻底和灭菌成功。

设备灭菌是无菌工艺验证的关键的一环，所有与工艺相关的设备都必须灭菌，首先设备

的灭菌要通过灭菌验证，包括最冷点的确定、温度分布和热穿透、生物指示剂的挑战，最终

确定灭菌的温度、时间和排气点。所用的生物指示剂应确认其类型、来源、菌种的浓度和D

值。

3无菌工艺验证的组织保障

为了保证无菌工艺验证的顺利执行，成立无菌工艺验证执行小组，目的是：(1)为验证工

作提供人、财、物支持；(2)最终决定验证期间发生各种事务的处理；(3)批准验证方案和计

划及验证报告；(4)分别负责各子小组