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基因治疗时代:从临床前开发到临床应用
人类基因组包含20000到25000个驱动生物进程的蛋白编码基
因。在罕见病领域,大多数罕见病涉及功能失调的基因,全球超过3
亿患者受到遗传疾病的影响,美国有3000万患者,其中半数患者为婴
儿和儿童。许多疾病的预后较差,治疗选择很少。基因治疗可能提供
一种干预措施,以恢复无法用当前药物治疗的疾病的健康。基因治疗
原则上虽然很简单,但涉及复杂的基因设计和在靶细胞中高效表达的
递送机制。
1988年,第一个被授权的治疗戈谢病(Gaucherdisease)的人
类基因治疗临床试验标志着人类基因治疗的曙光。基因治疗概念在20
世纪90年代初首次广泛应用于患者,但反复出现的阳性结果往往伴随
令人失望的结局。这些早期的基因治疗试验大多数未产生治疗获益,
其中一些产生了非预期的不良事件。1996年,美国国立卫生研究院
(NIH)的顾问委员会认为这样的新型细胞和基因治疗临床试验为时过早,
因为对载体、靶细胞和疾病的性质了解不足。自20世纪90年代末,
第二代临床研究产生了新的技术,对靶细胞有了更深入的了解。这些
研究表明,将更有效的基因递送至靶组织可产生临床获益。
当前为止,基因治疗领域已经批准了16个产品,探索基因治疗的
临床研究数量在全球范围内急剧增加。截至2020年7月,全球17个
临床试验数据库报告了2106项基因治疗临床研究。
基因治疗递送方法
自涉及基因治疗的首次临床试验以来,基因治疗一直受到基因转
移疗效不佳以及免疫原性和毒性相关不良事件的阻碍。其中,基因传
递可能是一个实质性障碍,可以产生不良并发症并限制疗效。用于基
因治疗的载体通常分为病毒或非病毒载体(图1A)。约70%的临床试
验利用病毒(如腺相关病毒)进行基因治疗。非病毒载体,如直接注
射DNA、脂质体转染和各种其他形式,占其余30%。非病毒基因载体
提供了通用、简单、经济有效和潜在更安全的替代品,但可能缺乏足
够的临床使用疗效。相反,病毒载体通常比非病毒递送系统更有效,
但免疫原性更强。用于基因编辑的核酸酶是在工程DNA结合结构域中
引起双链断裂(DSB)的限制性内切酶。锌指核酸酶(ZFN)、转录激活因
子样效应核酸酶(TALEN)和成簇的规则间隔短回文重复序列(CRISPR)
相关核酸酶Cas9(CRISPR/Cas9)是三种主要的基因编辑技术。
图1不同的递送系统
开发合适的载体时需要考虑多个标准:(1)待包装的DNA和基因
的总大小,(2)基因的表达效率,(3)治疗持续时间,(4)免疫应答,(5)
产生,(6)同化进入细胞DNA,(7)患者可能感染病毒的风险。
基本的基因治疗方法
基因治疗中采用的四种主要遗传学方法是:(1)基因添加,(2)基因
校正,(3)基因沉默,(4)细胞消除技术。
基因添加;基因添加包括向所需细胞中添加新基因(例如,质粒
DNA[pDNA]),以产生新的蛋白质。目前正在开发基因添加疗法以
治愈许多疾病,包括先天性失明和血友病。
基因校正;基因校正涉及使用基因编辑技术消除基因的重复或缺
陷元件或替换缺陷或功能失调的DNA区域。基因修复的目的是产生一
种功能性蛋白,并抑制异常蛋白的表达。广泛的疾病可能通过基因修
复进行治疗。例如,最近的研究已经使用基因校正技术从感染的实验
室小鼠中去除人类免疫缺陷病毒(HIV),并校正与亨廷顿病相关的扩展
区域中的人类基因。
基因沉默;基因沉默通过靶向mRNA限制蛋白质的翻译。人类识
别并破坏双链RNA,双链RNA是病毒中常见的结构。基因沉默利用
RNA的独特序列结合靶mRNA,产生的双链RNA被降解。当蛋白质
过表达导致疾病时,基因沉默是一种适当的疗法。
基因消除技术;细胞消除技术通常用于破坏癌细胞,但也用于治
疗大型良性肿瘤(包括非癌细胞)。例如,嗜肿瘤病毒携带可诱导癌
细胞死亡、限制血管化或激活免疫应答的基因。
基因编辑疗法
基因组编辑(基因编辑或基因组工程)已成为在基因组水平改变
蛋白质表达的治疗策
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