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药用辅料制备注射用脂质体的磷脂的技术要求.pdf

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海纳百川,有容乃大;壁立千仞,无欲则刚。——林则徐

药用辅料制备注射用脂质体的磷脂的技术要求

来源:2006年CDE电子刊物:张明平(审评四部七室)

前言

脂质体(Liposomes)是将药物包封入类脂质双分子层中而形成的

一种超微型球状载体。作为药物载体使用的脂质体其成膜材料主要是

一些天然或合成的脂质(磷脂和固醇等)[1],常用的天然膜材有卵磷脂

(Lecithin,Eggphospholipid)、豆磷脂、胆固醇、角甾醇等,合成膜材

有二肉豆蔻酰卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油等。影响脂质体膜稳定

性的重要因素中,主要与磷脂相关的性质为“相变温度”和“电荷”,

主要与工艺有关的是“粒径”;以及所载药物的物理和化学特性,外

界温度、所处环境pH、离子强度等。本文通过分析注射用脂质体的理

化性质,提出了注射用磷脂的一些质控要点。

磷脂概况

磷脂作为构成脂质体的基本材料,对脂质体的理化性质有决定性

的影响。磷脂是含磷酸根的脂类物质的总称[2][3]。按结构可分为含甘

油的甘油磷脂和含鞘氨醇的鞘磷脂两大类。鞘磷脂(SM)的分子结构

中有酰胺键,在双分子膜中能形成氢键带,使形成的脂质体更加稳定,

故国外脂质体产品的趋势是使用鞘磷脂代替甘油磷脂。但目前国内尚

未有药用鞘磷脂产品上市。

甘油磷脂通常也称为“卵磷脂”(Lecithin),最早(1850年)

用于命名从蛋黄中分离得到的一种物质(实际上不是单一成分);因

此,“卵磷脂”(Lecithin)是一个多义词,广义为磷脂的俗称,也可

作为大豆磷脂的俗称,其成分可能包括有磷脂酰胆碱(PC)、脑磷脂

(PE)、肌醇磷脂(PI)、丝氨酸磷脂(PS)、甘油(PG)和磷脂酸(PA)等。

其狭义只指磷脂酰胆碱。其结构式如下图所示。

海纳百川,有容乃大;壁立千仞,无欲则刚。——林则徐

由图可见分子中在甘油桥中1-C和2-C与一对疏水的脂肪链经

酯键连接。天然来源的PC的两条脂肪链在长度和饱和度上是不同的。

通常植物来源的磷脂含较多不饱和脂肪酸,易被氧化;动物来源的磷

脂饱和脂肪酸含量较高,不易氧化;且磷脂中的PS、PG、PA均带负

电荷,其余为电中性。溶血磷脂(Lyso-PC)是我们重点关注的一类

具有安全性隐患的物质;它是由PC经过水解,失去两条脂肪链中的某

一条得到的。

磷脂的物理性质

每一种磷脂都有一个从有序的胶态(固态)转变为液晶相的温度,

称为相变温度(Tc)。温度超过磷脂的Tc,磷脂脂肪酰链伸缩、弯曲、

弯扭和侧向运动加速,膜结构处于“流体态”和“液晶态”,双分子膜

从原来的紧密排列状态开始紊乱,膜刚性和膜厚度降低,膜通透性增

加,包封内容物渗漏加剧。

因此相变温度是磷脂最重要的一个理化性质。测量相变温度的经

典方法是差示扫描量热法(DSC),但要注意测量结果与升温速率有

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关;随着升温速率的增加,吸热峰将向高温侧移动。不同磷脂的Tc差

异很大[5],影响磷脂Tc的因素一般认为是磷脂分子的链长、饱和度、

头部基团(亲水或亲油基团)和一些二价离子。而不同的磷脂构成,

Tc的变化也是不同的。而且由于载药脂质体是由

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