巨头抢滩基因编辑疗法.docx

巨头抢滩基因编辑疗法2024-12-09

请务必阅读正文之后的免责声明1/6

巨头抢滩基因编辑疗法

原创来觅研究院RimeData来觅数据撰稿张梓英2024-12-09

导读：2024年基因编辑领域异象频出！从诺和诺德的三个月3笔加注、以及Ascidian公司与罗氏（Roche）约18亿美元针对神经疾病的RNA外显子编辑疗法的研究合作与许可协议，再到RNA编辑疗法在临床试验中的首次成功实现，医药巨头对于愈显潜力的基因编辑疗法兴趣正愈发浓厚，相关数据显示2024年前三季度全球在基因编辑疗法领域达成的合作交易已达10起，涉及金额超13亿美元。

DNA编辑

基因编辑是指通过特定的生物技术手段，对生物体的基因组中的特定基因序列进行精确的添加、删除或替换，以实现对基因功能的定向改变。这种技术允许科学家们对生物的遗传质进行精确的修改，以研究基因功能、治理遗传疾病或改良作物品种等。

自1987年Thompsson等建立起完整的ES细胞基因敲除小鼠模型依赖，基因编辑技术已经经过了几十年的发展，从最早的同源重组技术（HR）到人工介导的锌指核酸酶技术（ZFNs）、再到近年来大热的规律成簇的间隔短回文重复相关蛋白技术（CRISPR/Cas9），基因编辑技术得到快速发展。

巨头抢滩基因编辑疗法2024-12-09

请务必阅读正文之后的免责声明2/6

图表1：基因编辑技术对比

ZFN

TALEN

CRISPR/Cas9

原理

锌指蛋白（ZFP）识别特异的碱基序列，FokI通过N端与ZFP连接，发挥切割DNA作用

与ZFN相似，由特异性识别目标序列的TALE蛋白和街道切割的FokI内切酶组成

CRISPR为有规律地排列的短回文重复序列，Cas9使用CRISPR序列作为指导来识别和切割与CRISPR序列互补的特定DNA链

核酸酶

FokI

FokI

Cas9

结构

蛋白质

蛋白质

具有20个核苷酸的sgRNA

靶向专一性

ZF能识别特定的3个连续碱基对，串联zf的数量改变决定ZFN的识别特异性

一个TALE基序识别一个碱基对

Cas9识别与CRISPR序列互补的特定DNA链

目标序列要求

2个ZFN

2个TALEN

与Cas9蛋白互补的sgRNA

基因库的构造

难

难

可行

工程化难易度

难

一般

容易

重复难易度

难

一般

容易

成本

低

低

很低

成功率

低

高

高

脱靶效应

较高

低

低

靶标选择

有限

有限

没有限制

资料来源：头豹研究院

ZFNs（锌指核酸酶）是第一个普遍使用的基因编辑技术，其通过锌指蛋白精确识别并结合到目标序列，随后激活与之融合的核酸内切酶FokI，形成二聚体并切割DNA双链，随后通过细胞内的DNA修复机制实现基因的敲除或特定位置的基因插入。由于针对不同的DNA序列需要设计不同的锌指结构，较为耗时费力，且由于识别位点较短，存在一定的脱靶显像，并未大规模应用于基因编辑治疗。

TALEN技术通过由特定重复序列组成的TALE蛋白精确识别目标DNA序列，并利用与之融合的核酸内切酶FokI在特定靶点出切割DNA双链，与ZFNs技术