中科院研究团队发现新的不可逆EZH2抑制剂，靶向CDK4转录恶性肿瘤.pdf

STTT（IF38）：中科院研究团队发现新的

不可逆EZH2抑制剂，靶向CDK4转录恶性肿

瘤

研究背景

EZH2（Enhancerofzestehomolog2）是PRC2复合物的一个酶亚单

位，通过其催化和非催化功能在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。

PRC2（Polycombrepressivecomplex2）通过染色质重塑对基因进

行表观遗传沉默。

PRC2复合物及EZH2的结构（源自参考文献）

EZH2依赖于甲基供体S-腺苷-L-蛋氨酸（SAM），发挥甲基转移酶活

性，包括组蛋白H3（H3K27）的二甲基化和三甲基化。H3K27me3是一

种与细胞分化和增殖有关的表观遗传抑制标志物。EZH2功能增益突

变和过量表达导致H3K27me3水平异常，导致肿瘤发生或转移。除了

PRC2依赖性作用外，许多研究还发现EZH2作为转录因子或共同激活

剂发挥作用。

研究发现超过20%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和27%的滤泡性

淋巴瘤（FL）患者存在EZH2的功能增益突变。这些突变被认为是淋

巴瘤发病的早期克隆事件，维持疾病发展。除突变外，EZH2的过表

达也在各种实体瘤中被观察到，如膀胱癌、胃癌、前列腺癌、黑色素

瘤和乳腺癌等。EZH2的异常表达与乳腺癌的疾病进展有关，导致前

列腺癌及乳腺癌的侵袭和转移风险更高。

ZEH2相关癌症（源自参考文献）

EZH2的过表达或功能增益突变与三阴性乳腺癌（TNBC）和弥漫性大B

细胞淋巴瘤（DLBCL）的肿瘤细胞增殖显著相关，是一个潜在的治疗

靶点。目前开发的大多数EZH2抑制剂主要针对EZH2的酶活性，并表

现出抗肿瘤活性。但是有些癌症对酶抑制剂有抗药性，因为EZH2还

通过调节非组蛋白发挥非催化或转录活性，因此，除了酶抑制剂，协

同降解EZH2可能更有效。

研究结果

01：IHMT-337是一种高选择性的EZH2抑制剂

为了获得高选择性不可逆的EZH2抑制剂，研究团队合理地设计和合

成了200多个不可逆的化合物，包括针对EZH2催化区并与蛋白质形

成共价键的IHMT-337。结果显示IHMT-337抑制EZH2介导的

E-cadherin转录，抑制EZH2激活相关细胞的增殖，并且通过剂量依

赖的方式影响细胞的H3K27me3水平。结果发现IHMT-337对EZH2具

有高选择性，特异性地抑制H3K27的甲基化，并通过Cys663残基共

价结合。

02：IHMT-337通过CHIP介导的泛素化途径降解EZH2

研究团队分析了IHMT-337对EZH2蛋白稳定性的影响。在不同细胞系

中IHMT-337诱导EZH2降解，在转录水平上无影响。并证实IHMT-337

导致EZH2蛋白错误折叠或聚集，通过招募Hsp70相互作用蛋白CHIP

E3介导的泛素化途径触发EZH2降解。

03：TNBC中EZH2介导的CDK4转录活性

在小鼠肿瘤模型中，敲除BATF的CAR-T耗竭细胞具有更好的肿瘤浸

润和消除效果。在注射35天后，5个肿瘤中有4个完全消除，而注

射未敲除BATF的CAEZH2在三阴性乳腺癌（TNBC）中高表达。为了研

究EZH2在TNBC中的作用机制，研究团队通过基因敲除、蛋白质组学、

免疫生化等一系列实验，发现EZH2介导的CDK4的转录调节是独立于

PRC2复合物的，是一种新的转录活性。IHMT-337通过抑制EZH2阻断

TNBC细胞的细胞周期。

04：IHMT-337在临床前模型中抑制肿瘤细胞生长

为了评估IHMT-337的体内抗肿瘤活性，研究团队用不同剂量的

IHMT-337和瘤内注射处理接种小鼠模型22天。IHMT-337对肿瘤抑制

具有剂量依赖性，肿瘤生长抑制（TGI）率为73.4%，并且没有观察

到明显的体重下降。同样的IHMT-337抑制原发性TNBC患者衍生类器

官的生长。

研究结论

综上所述，研究团队通过原理设计、化学筛选和基因研究，发现了一

种新型的EZH2共价抑制剂，可选择性阻断EZH2下游功能，并通过

CHIP介导的泛素化途径降解EZH2蛋白。进一步功能研究显示，EZH2

在CDK4的转录调控中具有非催化活性的新作用。总之，研究团队的

发现为TNBC和其他EZH2转录活性依赖性癌症提供了一种新的治疗策

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