中标基金标书-中标基金标书重大心血管病相关GPCR新药物靶点的基础研究-973项目.pdf

项目名称：重大心血管疾病相关GPCR新药物靶点

的基础研究

首席科学家：肖瑞平北京大学

起止年限：2012.1-2016.8

依托部门：教育部

一、关键科学问题及研究内容

本项目拟解决的关键科学问题如下：

1）发现冠心病相关的新GPCR和已知GPCR的新功能、新机制及信号分子：

系统地研究在冠心病发生发展过程中GPCR及其下游信号转导分子的病理

生理功能，确定关键GPCR和信号分子；

2）发现安全有效的治疗靶点：通过对重要GPCR及其信号转导网络的研究，

阐明其致病/保护机制，寻找和确定选择性激活/抑制其信号转导的配体，

从而发现有效且特异的治疗靶点；

3）阐明结构与功能的关系：解析关键GPCR的结构，寻找功能选择性配体，

阐明结构、配体与不同功能状态之间的关系。

总之，本项目通过解决上述科学问题，拓展丰富GPCR受体理论，同时从功

能、结构和配体等各个角度评估关键GPCR及其下游信号分子作为治疗靶点的

可行性，为以GPCR为靶点的原创药物研究提供理论依据。

围绕上述关键问题，我们拟采用转化医学的策略，利用分子遗传学、细胞生

物学、结构生物学、生物信息学、生物物理学、药物基因组学、高通量配体筛选

等现代生物技术以及适用的动物模型，研究、发现冠心病发生、发展中具有重要

作用的GPCR及其信号转导分子，分析其结构和功能，以之为靶点开发高效的

新筛选技术，设计、合成、优化新配体，并进一步通过临床资源及动物模型验证、

评估这些潜在药物作用靶点的安全性和有效性，为创新药物研发及个体化医疗提

供新思路。

具体拟开展的研究内容如下：

1.利用动物模型及临床资料，系统地研究不同病程阶段中具有重要作用的

GPCR，深入研究其信号转导网络，尤其是功能选择性信号转导，发现保护

性和/或损伤性通路，并阐明其分子机制；

2.评估甲酰肽受体FPR1~2、蛋白酶激活受体PAR-1~4、CRLR以及β2AR下

游信号分子等作为治疗靶点的可行性；

3.建立配体筛选的新技术、新方法，设计、合成、优化冠心病关键GPCR，如

β2AR、FPR、PAR、P2Y12及CGRP等的功能选择性新配体；

4.解析血管紧张素II受体1（AT1）、二磷酸腺苷受体P2Y12等心血管生理和

病理关键GPCR的晶体结构，研究结构与功能的关系。

二、预期目标

１．总体目标

我们计划以高起点、重基础、集智慧、攻难题的策略，联合国内心血管相关

GPCR领域的高水平研究队伍，从基础研究、药靶发现、配体设计与合成、药物

筛选、临床前评估、临床以及系统生物学等多个角度，以转化医学为导向，阐述

冠心病相关GPCR在疾病发生、发展过程中的重要生物学功能及其分子机制，发

现疾病治疗的新靶点并阐述其可行性，解析重要GPCR的结构，筛选得到关键

GPCR的配体，建立心血管疾病药物靶点筛选平台，为针对重大心血管疾病的药

物开发和治疗提供理论依据和导向。通过五年努力，使我国在冠心病发生、发展

相关GPCR及其分子机制的研究达到和保持世界先进水平的目标、在选择性信号

转导、蛋白晶体结构及配体筛选新技术、新方法等领域取得突破性进展。同时，

培养和造就一批高层次的研究人才，形成4-6个在相关领域有国际影响的研究

团队，形成可持续创新的核心力量。

２．五年预期目标

-发现一系列与冠心病等发生发展密切相关的新GPCR和已知GPCR的新功

能，并阐明分子机制；

-建立疾病模型和GPCR基因工程动物模型10-15种；利用在体和离体模型

及临床样本，评估5-10个关键GPCR作为治疗靶点的安全性和有效性；

-建立高内涵高通量的新方法、新技术，并采用该方法筛选具有自主知识产权

的GPCR新配体；

-解析1-3个关键GPCR的三维晶体结构，明确其结构功能相关