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VLP形式的跨膜蛋白在CAR-T免疫治疗方面

的研究进展

前言

膜蛋白是与细胞膜磷脂双分子层结合的蛋白质，在生命活动中具有重

要作用，人类的许多疾病与膜蛋白功能异常有关，据统计目前50%的

小分子药物的受体为膜蛋白，所以膜蛋白是重要的药物靶点。义翘神

州已搭建基于HEK293表达系统的VLP技术平台，能够将目的膜蛋白

完整展示在VLP表面，已上线的产品GPRC5D、Claudin18.2、Claudin

6等，与抗体结合均展示出良好的活性。义翘神州还可为有需求的客

户提供定制服务，助力药物研发。

01跨膜蛋白与VLP技术平台

跨膜蛋白具有多种生理功能，包括蛋白连接、识别、转运、锚定和转

导等，其功能的异常与诸多的疾病相关，是重要的药物靶点。然而表

达量低、体外不溶、纯化不稳定、难保持天然构象等问题的存在，限

制了跨膜蛋白在药物开发方面的进程。

病毒样颗粒（virus-likeparticles,VLPs）是由病毒的衣壳蛋白通

过自组装而形成的纳米级颗粒（直径约100～300纳米），不含病毒

核酸，不能进行自主复制，生产操作过程中较为安全。VLPs最初应

用在原子水平上分析病毒结构，随后研究发现其能够将完整天然构象

的膜蛋白展示在类病毒颗粒表面，产生非常适合免疫和抗体筛选的全

长跨膜蛋白。

义翘神州聚焦于膜蛋白产品的开发，搭建了基于HEK293表达系统的

VLP技术平台，能够将目的膜蛋白完整展示在VLP表面，使其能够像

普通可溶蛋白一样用于免疫和抗体筛选检测，助力药物研发。

02跨膜蛋白在CAR-T研究中的应用

四次跨膜蛋白：Claudin

Claudins（CLDN）是一类存在于上皮和内皮中的整合素膜蛋白，主要

功能有细胞间黏附、维持细胞稳态、调节细胞通透性、调节细胞增殖

及分化。Claudin蛋白为4次跨膜蛋白。Claudin的异常表达导致多

种肿瘤的发生和发展，如Claudin1与结肠癌、Claudin10与肝癌、

Claudin18与胃癌。Claudin作为细胞表面蛋白，可用于多种治疗策

略的靶点或评估预后价值。

Claudin蛋白结构的描述（源自参考文献）

1:Claudin18.2

Claudin18.2作为一个高度特异性的细胞表面分子，在正常胃组织

中仅表达于已分化的上皮细胞，但在原发性胃癌、转移性胃癌、胰腺

癌、食管癌、卵巢癌、肺癌等多种实体瘤中高表达，例如50%-80%的

胃癌患者中存在Claudin18.2的表达。Claudin18.2暴露的胞外结

构可与抗体结合，使其成为理想的单克隆抗体开发靶点，尤其是实体

瘤免疫治疗。CT041是一种CAR-T细胞疗法，目前已在晚期胃腺癌或

胰腺癌患者中开展临床试验。

2：Claudin6

Claudin6是继Claudin18.2之后，CLDN家族中另一个癌症治疗的

潜力靶点。Claudin6由上皮细胞表达，在组织发育、维持紧密连接

完整性、上皮组织的通透性等方面发挥作用。研究发现Claudin6在

多种癌症和实体瘤中特异性高表达，在正常组织中不表达或低表达，

有作为癌胚抗原和治疗靶点的潜力。BNT211是一种靶向Claudin6

的CAR-T细胞疗法，在BioNTech的早期临床开发中用于治疗实体瘤，

目前处于临床I/II期。

七次跨膜蛋白：GPCRG

蛋白偶联受体（GPCR），也称为七次跨膜受体或七螺旋受体，是真核

生物中最大和最多样化的膜受体蛋白家族。对这些受体的研究和发现

极大地影响了现代医学，据估计，目前市场上约50%的药物靶点是

GPCRs。

GPCRs结构及信号通路概述（源自参考文献）

1：GPRC5D

GPRC5D属于GPCRs的一种孤儿受体，其配体和信号传导机制尚未确

定。在正常组织中GPRC5D仅表达于有免疫赦免性的毛囊区域，但在

原代多发性骨髓瘤（MM）细胞表面高表达。数据显示65%的MM患者

（54/83）中GPRC5D的表达超过阈值，表明GPRC5D是MM治疗的潜在

靶点。作为候选药物靶向CAR-T细胞治疗MM时安全有效，其体内活

性等同于抗BCMA的CAR-T细胞。BCMA抗原丢失导致的肿瘤复发模型

中，靶向GPRC5D的CAR-T细胞具有抗肿瘤活性。

2：SSTR2

生长抑素Ⅱ型受体SSTR2属于GPCR，可阻止原癌基因的激活，抑制

细胞的增殖，也可通过MAPK途径使酪氨酸激酶失活，从而阻止细胞

的增殖。近年来SSTR2在肢端肥大症、消化道出血和神经内分泌肿瘤、

神经母细胞瘤等治疗方面应用广泛