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巨噬细胞异常与复发性流产发病机制的研究进展

【摘要】复发性流产作为临床上难的妊娠并发症，发病原因复杂。其中免疫

因素的影响一直受到人们的关注。巨噬细胞，作为母-胎界面的第二大免疫细胞

群，参与女性各种生殖事件，越来越多的研究提示巨噬细胞异常与复发性流产的

发生密切相关。本文概括了子宫巨噬细胞的来源及分类，分别从微观层面巨噬细

胞的极化异常、宏观层面巨噬细胞的功能异常系统地梳理其与复发性流产的关系,

并尝试寻找该领域新的探索方向。

【关键词】巨噬细胞；免疫；复发性流产；发病机制

复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)是一种常见的妊娠

并发症，其定义存在多方面的争议，2020年美国生殖医学会在相关报告中将RS

A定义为2次或2次以上的临床妊娠失败［1］,发生率约为2.6%［2］。随着女

性年龄及流产次数的增加，再次流产的风险也逐渐上升［3］o因此，探寻RSA

的发病机制并给予有效的疗，对帮助全球女性正常生育具有重要意义。事实上，

RSA的发病原因相当复杂，除了已知的胚胎或父母染色体异常、子宫解剖结构缺

陷、免疫调节异常、内分泌疾病等［3-4］，仍有约50%的RSA原因不明。

从正常妊娠的角度来看，胚胎携带一半父系抗原，母体需要成功识别并对胚

胎产生免疫耐受，这依赖于免疫系统的协调平衡。任何免疫微环境的改变都可能

导致其功能的紊乱，诱发妊娠的失败［5］。目前人们已发现母-胎界面含有极其

丰富的免疫细胞，包括自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞、巨噬细胞、T细

胞、树突状细胞、B细胞等［6］。

蜕膜巨噬细胞，作为母-胎界面的第二大免疫细胞群(占蜕膜总白细胞的20%

、25%）［7］,通过对不同微环境信号下极化产生不同表型的精准调控，参与一

系列的生殖事件。近年来，已有研究揭示巨噬细胞与RSA的相关性［8］,本文

系统梳理巨噬细胞的特征功能与RSA的关系，有利于了解RSA可能的发生机制，

寻找RSA潜在的疗靶点。

一、子宫巨噬细胞的来源及分类

1.子宫巨噬细胞的来源：巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要成员，在炎症、

防御、修复等生理过程中发挥着重要作用。1972年，vanFurth等［9］正式提出

“单核吞噬细胞系统模型，认为组织驻留巨噬细胞主要被骨髓来源的血液循环

中的单核细胞不断补充替代。随着检测技术的更新与精进，这一理论受到了小鼠

命运映射模型建立等实验证据的挑战。目前认为巨噬细胞至少有三个来源：卵黄

囊、胎肝、骨髓，不同组织中巨噬细胞各来源占比有所不同［10］。近期，Bia

n等［11］利用单细胞转录组测序技术，明确了人胚期巨噬细胞的多重起源：一

重是卵黄囊原位分化；另一重是卵黄囊来源的髓系祖细胞迁移后经由单核细胞进

一步分化形成，在人体巨噬细胞的动态研究领域取得重大突破。

尽管目前大部分器官中驻留的巨噬细胞由来已较为明确，生殖器官巨噬细胞

的来源却仍处于探索阶段。Jokela等［12］于2020年首次报道了卵巢巨噬细胞

的起源分析：在胚胎发育期间卵黄囊和胎肝来源的巨噬细胞已渗入卵巢，出生后

骨髓来源的单核细胞可对卵巢巨噬细胞库进行补充。推测解剖位置与卵巢毗邻的

子宫可能具有相似的来源途径，但目前还缺少有力的实验证据，仍需进一步研究。

2.子宫巨噬细胞的分类：根据诱导因素及分泌的细胞因子等不同，巨噬细胞

常被分为两大类：经典活化巨噬细胞（Ml型巨噬细胞）和替代性活化巨噬细胞

（M2型巨噬细胞）［10］。

在Y干扰素(interferon-y,IFN-y)、细菌脂多糖的诱导下，巨噬细胞

向Ml型极化,分泌白细胞介素T(interleukin-LIL-1)、IL-6、IL-12、I

L-23、肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF~a)等促炎因子和

CXC趋化因子配体8-11(CXCchemokineligand8-11,CXCL8-11)等趋化因子,

促进Thl免疫反应［13］。Ml型巨噬细胞表面人类白细胞抗原(humanleukocy

teantigen,HLA)DR、分化群(clusterofdifferentiation,CD)80、CD

86表达上调，具有较强的抗原提呈能力；能够分泌活性氧、氮中间体有