灰树花多糖抑制乳腺癌生长的免疫机制研究.pdf

摘要

目前，多型乳腺癌治愈显著且预后良好，但占乳腺癌发病总数15%~20%的三阴

性乳腺癌恶化程度高、生存期短且年轻化，放疗、化疗效果不明显。乳腺癌组织高表

达免疫抑制性细胞和负性调控因子，阻碍了其肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫应答。因此，

寻找激活肿瘤免疫或者解除放疗、化疗免疫抑制的新的肿瘤免疫药物是癌症研究的热

点。所以本论文旨在探究灰树花多糖GFI-2及其纯化组分抗4T1乳腺癌活性及免疫激

活作用机制，以期为灰树花多糖应用于抗肿瘤免疫治疗或辅助治疗提供理论支持。

本研究将课题组前期筛选出来的具有显著抗乳腺癌活性的灰树花多糖GFI-2进行

分离纯化，得到两个组分GFI-21和GFI-22，并探究其抑制4T1乳腺癌的作用。结果

发现在同一给药剂量为50mg/kg条件下，GFI-2、GFI-21和GFI-22抑瘤率分别为

83.26%、81.73%和21.43%，因此，GFI-21是GFI-2的主要活性成分。通过病理实

+

验观察到模型小鼠肿瘤组织中髓源性抑制细胞的标志蛋白CD11b和Ly6G表达量均

显著升高，而在GFI-21干预下，两者表达均下降，说明GFI-21具有抑制髓源性抑制

+

细胞的作用。与模型组相比，GFI-21组的肿瘤组织和外周血中CD8表达均增强，说

明GFI-21具有激活CD8+T淋巴细胞的作用。利用代谢组学分析发现，与模型小鼠相

比，GFI-21组小鼠体内差异代谢物L-犬尿氨酸、5-吲哚羟基-3-乙酸减少，说明GFI-21

引起肿瘤组织中髓源性抑制细胞数量的减少与色氨酸代谢途径存在一定的联系。因此，

+

推断GFI-21可通过减少肿瘤微环境中CD11b髓源性抑制细胞的数量、抑制淋巴毒性

代谢物的释放、并通过增加CD8+T淋巴细胞的表达来抑制肿瘤的生长。

在上述研究基础上，本文进一步探究了GFI-21和GFI-22作为辅助治疗药物的潜

力。通过GFI-21与紫杉醇联合给药探究其抑制乳腺癌的效果，结果发现，低剂量GFI-21

（剂量50mg/kg）与紫杉醇联用抑瘤率达到了94.96%，抑瘤效果高于单一紫杉醇组

和单一GFI-21组，且外周血中CD8+T淋巴细胞数量显著增加，说明GFI-21对紫杉

醇抑制肿瘤的生长具有增效作用。利用4T1荷瘤小鼠评价GFI-22与紫杉醇联用的效

果，结果显示低剂量GFI-22（剂量50mg/kg）与紫杉醇联用组抑瘤率达到了63.62%，

中剂量GFI-22（剂量100mg/kg）与紫杉醇联用组抑瘤率达到了93.85%。GFI-22组

++

肿瘤组织中CD11b、Ly6G表达微弱，单一紫杉醇组肿瘤中CD11b、Ly6G表达较强，

++

GFI-22与紫杉醇联合使用后，肿瘤组织中CD11b、Ly6G表达下降，CD8表达上升，

I

说明在单一GFI-22干预下，肿瘤组织中髓源性抑制细胞的积聚减少，通过GFI-22与

紫杉醇联合使用可显著缓解化疗药物紫衫醇所带来的免疫抑制，增加紫杉醇对肿瘤细

胞的敏感性，从而更好地发挥了抑制乳腺癌生长的作用。

关键词：乳腺癌；灰树花多糖；抗肿瘤；免疫作用；髓源性抑制细胞

II

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