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微小残留病监测技术对胰腺癌应用价值研究进展

【摘要】胰腺癌是侵袭性强、预后极差的消化系统恶性肿瘤之一，大部分患者

确诊时多已进入中晚期阶段，即使进行手术切除，术后的复发转移率也很高，导

致其期生存率极低，因此需要敏感性更高的检查方法和生物标志物来提示肿瘤

的进展以便及早干预。目前微小残留病（MRD）监测在血液系统肿瘤中已有广泛

应用且已逐渐进入实体瘤领域，其中循环肿瘤DNA（ctDNA）作为监测MRD的生

物标志物在实体瘤中展现出了非常好的应用价值，通过ctDNA监测MRD可以帮助

提早判定疾病复发、评估预后、预测疗效等，以便指导临床调整用药方案，延

患者的生存。基于ctDNA的MRD监测在胰腺癌领域也有相应的探索，但由于其检

测技术较为复杂且受敏感性、肿瘤异质性等局限性的影响，目前仍需进一步研究

以证实其在胰腺癌领域的应用价值。

【关键词】循环肿瘤DNA；微小残留病；胰腺癌

胰腺癌是目前恶性程度最高的消化系统肿瘤，被称为“癌中之王。据国家

癌症中心2021年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率第7位（女

性第11位），占恶性肿瘤相关病死率的第6位，年发病率逐年上升，约为4.29

/10万［1］。由于胰腺癌起病隐匿，不具有特征性的表现，易与胃病、肝病、

糖尿病等其他疾病混淆，导致患者错过最佳的治疗时期，临床上只有15%^20%的

患者能够进行手术治疗。即使行根治性胰腺癌切除，术后2年内也有将近90%的

患者出现局部复发或远处转移［2］o这可能是由于在初始手术治疗时肝脏或其

他部位就已经存在潜在微转移，但无法通过传统的影像学方法（CT、MR.PET等）

检测到。常见的肿瘤标志物糖类抗原199（carbohydrateantgel9-9,CA19

-9)、癌胚抗原(carcnoembryoncantgen,CEA)等虽然在临床广泛运用，

但其特异性和敏感性也不够理想［3］。目前，已有研究在血液系统恶性肿瘤以

及结肠癌、肺癌等实体瘤中证实了微小残留病(mnmalresdualdsease,M

RD)的预测价值。相较于传统的影像学手段和血清肿瘤标志物，通过MRD监测能

够更早地发现疾病的进展与复发，在判断患者的治疗效果和指导后续治疗方面具

有明显的优势［4］。

——、循环月中瘤DNA(crculatngtumordeoxyrbonuclecacd,ctDNA)

与MRD的关系

ctDNA是肿瘤细胞在进行分裂增殖的过程中凋亡或坏死的DNA片段，其携带

了肿瘤基因的突变信息，如单核昔酸多态性、基因拷贝数变异、插入等。1977

年Leon等［5］首次证实癌症患者的血浆游离DNA中存在ctDNA,癌症患者的血

浆游离DNA水平明显高于健康人群，在化疗之后ctDNA水平会降低。MRD是指在

经过治疗后，患者体内仍可能残留非常少的经影像学和血清学检查无法检出的肿

瘤细胞和微小病灶。目前在各项临床研究中以ctDNA作为MRD的监测指标最为常

见，通过ctDNA检测可以及时发现并较好地反映患者体内的MRD情况。在多种实

体瘤的临床研究中发现，手术或放疗后10d至16周ctDNA阳性患者的无瘤生存

时间显著降低;与ctDNA阴性的患者相比,ctDNA阳性的患者的复发风险更高［6］。

可见ctDNA阳性与疾病复发显著相关，并提示了MRD的存在。随着相关研究的开

展，ctDNA与MRD的关系越来越清晰；作为能够指示残留疾病的特异性标志物，

ctDNA被用来检测患者的疾病发展状态具有极大的应用价值。

二、基于ctDNA的MRD监测在胰腺癌中的应用价值

大部分胰腺癌患者在术后化疗后仍然有少量对药物不敏感或耐药的癌细胞

残留在患者体内，但是由于缺乏敏感和特异的肿瘤标志物而无法及时发现，因此

复发转移率仍较高，严重影响了患者的预后。

目前胰腺癌患者术后的常规随访包括血清肿瘤标志物和CT等影像学检查。

一方面，影像学检查对于毫米级别甚至以下的微小肿瘤病灶的检测能力较弱，通

常当影像学发现肿瘤病灶时已经出现了较为严重的疾病复发。另一方面，虽然血

清CA19-9是对胰腺癌敏感性最高的生物标志物，但其敏感性无法达到MRD的监

测需求，而且胰腺癌患者中有5%0%为Lews抗原阴性的人群［7］。该人群中

由于缺乏岩藻糖转移酶而使得CA19-9呈假阴性，因而CA19-9无法