遗传多态性与临床用药(tft).ppt

CYP1家族有CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1三个酶细胞色素P450酶系**CYP1A1是许多多环芳香烃、一些前致癌物和某些毒素物质的主要代谢酶，由它负责的代谢反应或导致前致癌物的激活，或将体内毒性外源物代谢解毒。01人群中CYP1A1氧化酶活性有较大的个体差异。02CYP1A1诱导性具有高度的遗传性，呈三态分布：高诱导性、中诱导性和低诱导性。03现发现3个决定CYP1A1基因遗传多态性的点突变，分别为m1、m2、m3。这3个突变的发生频率都具有种族差异。04药物代谢酶相关CYP450基因多态性与抗肿瘤药物作用关联性研究项目来源：国家自然科学基金研究内容简介：本研究针对临床上出现的肿瘤化疗个体差异的情况，制作裸鼠人移植肿瘤模型并进行化疗，运用分子生物学的方法对裸鼠进行SNP分型，探讨SNP基因型与化疗效果之间的关联。通过PCR扩增了包含远交系ICR裸小鼠和近交系BALB/C裸小鼠的两个药物代谢酶基因CYP2C29和CYP3A13的13个SNP位点的基因序列并进行了测序。但并未发现SNP位点的存在。选择临床上接受化疗的肿瘤患者的血标本进行人类药物代谢酶CYP3A5，药物转运蛋白MDR1和调节MDR1表达的COX-2共三个基因的三个SNP位点进行分型，共完成55例多西他赛和71例长春瑞滨化疗的非小细胞肺癌患者的分型，并结合临床疗效进行了统计分析。结果CYP3A5－22893位点各基因型有效率没有明显差异；多西他赛对C/C纯合子个体的有效率略高于C/T和T/T个体（p0.05），长春瑞滨对C/C纯合子个体的有效率则明显高于C/T和T/T个体（p0.05）。多西他赛和长春瑞滨对于COX-2--1195位点A/A纯合子的个体的有效率略高于A/G和G/G个体。器官移植患者相关基因单位型多态性与免疫抑制剂个体化应用.广东省科学技术厅项目.TPMT基因多态型与硫嘌呤类毒性和疗效关系.国家自然科学基金.2001年.0102细胞色素P450酶系**在CYP酶系中，CYP2是最大的家族之一，其中CYP2A、CYP2C、CYP2D和CYP2E均具有遗传多态性和种族差异。代谢约50％目前临床用药CYP2C是哺乳动物中最大的亚家族，CYP2C9占肝微粒体CYP酶总量的20％；CYP2C19酶即为S-美芬妥英羟化酶，其遗传多态性是S-美芬妥英羟化代谢缺陷的分子基础。CYP2D6能氧化代谢多种抗心律失常药、?受体阻断药、抗高血压药、三环抗抑郁药等。细胞色素P450酶系**CYP3A亚家族在成人肝脏CYP酶总量中占25％，也是肠道中最重要的CYP酶，临床中约有60％的药物经由CYP3A代谢。乙醛脱氢酶（ALDH）**ALDH2表现出遗传多态性。大约50%日本人、我国45%的汉族人、30%的蒙族人和25%的壮族人、40%的南美印度族人的ALDH2缺损，但在白种人和黑人中则未发现ALDH2缺乏者具有一或两个突变等位基因，即或是纯合子，或是杂合子。ALDH缺损，使得血液乙醛浓度升高，并与乙醇的敏感性呈正相关。包括华人、日本人、朝鲜人在内的东方人对酒精敏感，易出现面红、心动过速，其主要原因是由于ALDH2缺损，不能迅速代谢，而使乙醇代谢生成的乙醛。是导致脂肪肝、母系糖尿病的发病及醉酒原因之一。乙醇乙醛乙酸ADHALDH丁酰胆碱酯酶**丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinest．erase，BChE)BChE又名血清胆碱酯酶、假性胆碱酯酶在人体内主要催化代谢灭活琥珀胆碱、普鲁卡因、辛可卡因、丁卡因、阿司匹林等药物海洛因可由BChE催化生成6-乙酰吗啡，后者能转化成吗啡班布特罗在BchE的作用下生成特布他林发挥支气管扩张作用BChE的活性在人群中呈遗传多态性分布丁酰胆碱酯酶**01正常人，使用常规剂量的肌松药琥珀胆碱，作用持续仅2~6min02少数患者肌肉麻痹可持续1h以上。其原因是患者血中的非典型BChE对琥珀胆碱的亲和力很低，不能迅速水解代谢进入血中的琥珀胆碱所致。丁酰胆碱酯酶**具有缄默或非典型BChE的个体在应用氯普鲁卡因（chloroprocaine）或普鲁卡因（procaine）时皮肤麻醉或硬膜外麻醉的作用时间明显延长甚至出现毒性反应。BChE是血清中唯一水解海洛因的酶。海洛因在一具缄默BChE的个体血清中根本不水解。具有BChE遗传变异的个体可能对海洛因敏感N-乙酰化转移酶多态性**N-乙酰化转移酶（N-acetyltransferase,NAT）在人体内，有两种：NAT1和NAT2。NAT1主要分布在红细胞和淋巴细胞中，而NAT2主要分布在肝组织中它能呈多态性催化20多种肼类化合物和具有致